Regulating HGF Receptor Internalization

调节 HGF 受体内化

基本信息

  • 批准号:
    7071072
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-06-01 至 2008-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The importance of Hepatocyte Growth Factor Receptor signaling in normal and pathological conditions is well established. Poor regulation of Hepatocyte Growth Factor Receptor signaling underlies several human cancers including invasive breast, gastrointestinal and hepatic carcinomas, correlating closely with metastatic tendency, angiogenesis and poor prognosis. Endocytic studies on many cell surface receptors suggest that receptor signaling and trafficking function cooperatively to determine signaling endpoints in vivo. In this context increased metastasis and angiogenesis are distinguishing features of Hepatocyte Growth Factor Receptor signaling suggesting that the receptor itself is subject to tight regulation by specific signaling cascades and endocytic mechanisms. Activation of Hepatocyte Growth Factor Receptor by ligand binding triggers receptor internalization and eventual down regulation. However it is presently unclear how Hepatocyte Growth Factor Receptor signaling is coupled to this endocytic response and the subsequent cellular phenotypes. In this exploratory R21 proposal we will test the hypothesis that signaling from the Hepatocyte Growth Factor Receptor regulates its own internalization. Our preliminary studies show that the Hepatocyte Growth Factor Receptor is internalized exclusively through clathrin-coated pits and that distinct subsets of downstream signaling adaptors regulate this process. The exploratory studies proposed in this R21 will further define the requirement of distinct receptor-adaptor interactions for receptor internalization (Aim 1) and delineate their mechanism of action, with particular focus on recruitment of receptor into coated pits, vesicle budding and transport via the early endosomes (Aim 2). Achieving these aims will provide the necessary tools and approaches for future studies aimed at delineating the molecular mechanisms coupling Hepatocyte Growth Factor Receptor trafficking with its signaling properties and provide data that may be useful in the development of novel therapeutic strategies.
描述(由申请人提供):肝细胞生长因子受体信号传导在正常和病理条件下的重要性已得到充分证实。肝细胞生长因子受体信号传导的不良调节是多种人类癌症(包括侵袭性乳腺癌、胃肠道癌和肝癌)的基础,与转移倾向、血管生成和不良预后密切相关。对许多细胞表面受体的内吞研究表明,受体信号传导和运输协同作用以确定体内信号传导终点。在这种情况下,转移和血管生成的增加是肝细胞生长因子受体信号传导的显着特征,表明受体本身受到特定信号级联和内吞机制的严格调节。通过配体结合激活肝细胞生长因子受体会触发受体内化并最终下调。然而,目前尚不清楚肝细胞生长因子受体信号传导如何与这种内吞反应和随后的细胞表型耦合。在这个探索性的 R21 提案中,我们将测试来自肝细胞生长因子受体的信号传导调节其自身内化的假设。我们的初步研究表明,肝细胞生长因子受体仅通过网格蛋白包被的凹坑内化,并且下游信号转导适配器的不同子集调节这一过程。本 R21 中提出的探索性研究将进一步定义受体内化(目标 1)所需的不同受体-适配器相互作用的要求,并描述其作用机制,特别关注受体招募到包被凹坑、囊泡出芽和通过早期内体(目标 2)。实现这些目标将为未来的研究提供必要的工具和方法,旨在描绘肝细胞生长因子受体运输及其信号传导特性之间的分子机制,并提供可能有助于开发新型治疗策略的数据。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Biochemical basis for the functional switch that regulates hepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase activation.
  • DOI:
    10.1021/bi701892f
  • 发表时间:
    2008-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2.9
  • 作者:
    P. Sheth;J. Hays;L. Elferink;S. Watowich
  • 通讯作者:
    P. Sheth;J. Hays;L. Elferink;S. Watowich
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