Regulation of Ras Signaling by Rlf In Hypertrophy
Rlf 在肥大中对 Ras 信号传导的调节
基本信息
- 批准号:6707668
- 负责人:
- 金额:$ 31.01万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2003
- 资助国家:美国
- 起止时间:2003-12-01 至 2008-11-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:biological signal transductioncongestive heart failureechocardiographygene expressiongenetically modified animalsguanine nucleotide binding proteinguanine nucleotide exchange factorshypertrophic myocardiopathylaboratory mouselaboratory ratmyocardium disorderpathologic processphosphotransferasesventricular hypertrophywestern blottings
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Important recent advances derived from experimental models of cardiac hypertrophy suggest that distinct signaling pathways regulate compensated hypertrophy and decompensated heart failure. Ras is a small GTP binding protein that signals through multiple effectors, including the Raf-MEK-ERK pathway, PI3 kinase (PI3K), guanine exchange factors for Ral (RalGEFs) and cJun N-terminal kinase (JNK). In transgenic mice, V12Ras-mediated hypertrophy is associated with JNK activation and depressed cardiac function. However, certain Ras-dependent signaling cascades, including ERK and PI3K, activate compensatory hypertrophic responses that preserve contractile activity. To identify novel Ras effectors we screened a human heart cDNA library using Ras as bait and isolated Ral guanine nucleotide exchange factor-like factor (RIf). To examine the functional consequence of the Ras-RIf interaction, we expressed V12Ras in concert with RIf in neonatal ventricular rat myocytes (NRVM). Expression of RIf suppressed V12Ras-induced JNK activity and ANF expression but not other Ras effectors. RIf also inhibited sorbitol-induced JNK activation indicating that RIf expression negatively regulates JNK activation in response to multiple stimuli. These results demonstrate that RIf suppresses an effector pathway suggested to mediate depressed function of myocardial cells. We will test the hypothesis that RIf negatively regulates JNK activation and that function inhibits the development of hypertrophic cardiomyopathy in vivo. The signaling pathways that couple Ras to JNK activation are not known but may involve MEKK1 (MAPWERK kinase kinase 1), a Ras binding protein that preferentially activates JNK. In aim #1, we will define the role of MEKK1-JKK-JNK in RIf-mediated inhibition of V12Ras- and stress- signaling. In aims #2 and #3, the pathophysiological implications of RIf function will be investigated in transgenic mice that overexpress RIf. We will test the potential protective role of RIf on the pathogenesis of cardiac hypertrophy in response to pressure overload, isoproterenol infusion and V12Ras overexpression and investigate the signaling cascades involved. Elucidation of the mechanisms by which RIf regulates hypertrophic signaling pathways may lead the development of novel therapeutic approaches to prevent cardiac dysfunction.
描述(由申请人提供):从心脏肥大的实验模型得出的重要进展表明,不同的信号通路调节补偿肥大和代偿性心力衰竭。 RAS是一种小的GTP结合蛋白,它通过多个效应子发出信号,包括RAF-MEK-ERK途径,PI3激酶(PI3K),RAL(RALGEFS)的鸟嘌呤交换因子和CJUN N末端激酶(JNK)。在转基因小鼠中,V12RAS介导的肥大与JNK激活和抑郁心脏功能有关。但是,包括ERK和PI3K在内的某些RAS依赖性信号级联激活了保留收缩活性的补偿性肥厚反应。为了识别新型RAS效应子,我们使用RAS作为诱饵和分离的Ral鸟嘌呤核苷酸交换因子(RIF)筛选了人心脏cDNA文库。为了检查RAS-RIF相互作用的功能后果,我们在新生儿心室大鼠肌细胞(NRVM)中与RIF共同表示V12RA。 RIF的表达抑制了V12RAS诱导的JNK活性和ANF表达,但没有其他RAS效应子。 RIF还抑制了山梨糖醇诱导的JNK激活,表明RIF表达对多种刺激的响应对JNK激活进行负调节。这些结果表明,RIF抑制了建议介导心肌细胞抑郁功能的效应途径。我们将检验以下假设,即RIF负调节JNK激活,并且该假设的功能抑制了体内肥厚性心肌病的发展。尚不清楚将对ras与JNK激活的RAS相对的信号传导途径,但可能涉及MEKK1(MAPWERK激酶激酶1),这是一种优先激活JNK的Ras结合蛋白。在AIM#1中,我们将定义MEKK1-JKK-JNK在RIF介导的V12RAS和应力信号传导抑制中的作用。在AIMS#2和#3中,将在过表达RIF的转基因小鼠中研究RIF功能的病理生理意义。我们将测试RIF在压力过载,异丙肾上腺素输注和V12RAS过表达的响应中,RIF对心脏肥大的发病机理的潜在保护作用,并研究所涉及的信号传导级联。阐明RIF调节肥厚信号通路的机制可能会导致新型治疗方法的发展以防止心脏功能障碍。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Steven Post其他文献
Steven Post的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Steven Post', 18)}}的其他基金
Function and Regulation of SR-A in Atherosclerosis
SR-A在动脉粥样硬化中的作用和调节
- 批准号:
8052856 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Function and Regulation of SR-A in Atherosclerosis
SR-A在动脉粥样硬化中的作用和调节
- 批准号:
7796782 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Function and Regulation of SR-A in Atherosclerosis
SR-A在动脉粥样硬化中的作用和调节
- 批准号:
7461072 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Function and Regulation of SR-A in Atherosclerosis
SR-A在动脉粥样硬化中的作用和调节
- 批准号:
7597121 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Regulation of Ras Signaling by Rlf In Hypertrophy
Rlf 在肥大中对 Ras 信号传导的调节
- 批准号:
6830782 - 财政年份:2003
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Regulation of Ras Signaling by Rlf In Hypertrophy
Rlf 在肥大中对 Ras 信号传导的调节
- 批准号:
6970894 - 财政年份:2003
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Regulation of Ras Signaling by Rlf In Hypertrophy
Rlf 在肥大中对 Ras 信号传导的调节
- 批准号:
7324811 - 财政年份:2003
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Regulation of Ras Signaling by Rlf In Hypertrophy
Rlf 在肥大中对 Ras 信号传导的调节
- 批准号:
7751543 - 财政年份:2003
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Regulation of Ras Signaling by Rlf In Hypertrophy
Rlf 在肥大中对 Ras 信号传导的调节
- 批准号:
7148063 - 财政年份:2003
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
SCAVENGER RECEPTOR AND G PROTEIN FUNCTION IN MACROPHAGES
巨噬细胞中的清道夫受体和 G 蛋白功能
- 批准号:
6390891 - 财政年份:2000
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
相似国自然基金
兼容心脏起搏功能的迷走神经刺激仪治疗慢性充血性心力衰竭的疗效与机制研究
- 批准号:82160080
- 批准年份:2021
- 资助金额:34 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
基于CaN-NFAT3通路探讨充血性心力衰竭常见中医证候本质及潜在标志物
- 批准号:81803996
- 批准年份:2018
- 资助金额:21.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
β-arrestins保护心肌梗死的作用和机制研究
- 批准号:81670260
- 批准年份:2016
- 资助金额:57.0 万元
- 项目类别:面上项目
Ghrelin对慢性充血性心力衰竭家兔三层心肌复极异质性的影响及机制研究
- 批准号:81660057
- 批准年份:2016
- 资助金额:37.0 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
β-受体阻滞剂恶化的室性心律失常信号转导机制研究
- 批准号:81570308
- 批准年份:2015
- 资助金额:57.0 万元
- 项目类别:面上项目
相似海外基金
TOPMed WGS and Molecular Epidemiology Analyses for Cardiac Hypertrophy Phenotypes
心脏肥大表型的 TOPMed WGS 和分子流行病学分析
- 批准号:
10930193 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Novel Inhibitors for Temporal Modulation of T-Lymphocytes during Chronic Heart Failure
慢性心力衰竭期间 T 淋巴细胞时间调节的新型抑制剂
- 批准号:
10638340 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Roles of Rad and other CaV1.2 neighboring proteins in regulating cardiac function in health and disease
Rad 和其他 CaV1.2 邻近蛋白在健康和疾病中调节心脏功能中的作用
- 批准号:
10628915 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Skeletal Muscle Nrf2: Exercise-Induced Cardiovascular Protection
骨骼肌 Nrf2:运动引起的心血管保护
- 批准号:
10545275 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别:
Non-racemic metabolic biomaterials for HFpEF
用于 HFpEF 的非外消旋代谢生物材料
- 批准号:
10677638 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 31.01万 - 项目类别: