UNraveling, Identifying and COntrolling isogenic Heterogeneity
揭示、识别和控制同基因异质性
基本信息
- 批准号:EP/X026000/1
- 负责人:
- 金额:$ 24.26万
- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Fellowship
- 财政年份:2023
- 资助国家:英国
- 起止时间:2023 至 无数据
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Isogenic heterogeneity is a universal phenomenon leading to the emergence of subpopulations in both prokaryotes and eukaryotes. It has numerous implications in areas including but not limited to bioproduction, bacterial persistence, ecology and cancer. In microbial bioproduction processes, heterogeneity is a major source of process instability, but has been historically overlooked due to the difficulty to measure transient, single-cell phenotypes in a high-throughput manner. With the recent progress in single-cell RNA sequencing (scRNAseq), subpopulations that emerge from an isogenic culture can now be quantified and studied in greater detail than ever before. It is now becoming clear that heterogeneity is important for microbial fitness in natural environment with the presence of subpopulations with an increased stress signature. In UNICOH, I will characterize and control the emergence of heterogeneity in the eukaryote model organism Saccharomyces cerevisiae. Characterization will rely on heterogeneity markers identified using recently published scRNAseq data for S. cerevisiae. These markers will first be used to probe the yeast knock-out (YKO) collection to identify genes that contribute to heterogeneity. Rapid prototyping of the YKO collection will be performed at the Imperial College London Biofoundry where high-throughput transformation and screening can be automated. Second, heterogeneous targets identified using the library or published scRNAseq data will be validated using optogenetics, where in silico feedback regulation will allow to maintain the protein of interest to desired levels while reducing its associated heterogeneity. The findings will be transferred to industrial strains to create more stable strains. Together, UNICOH will shed light on the emergence of isogenic heterogeneity and make a critical contribution towards strain stability improvement during bioprocess scale-up which will be vital for establishing a future bioeconomy.
等生异质性是一种普遍现象,导致原核生物和真核生物中亚群的出现。它在包括但不限于生物生产,细菌持久性,生态学和癌症的领域具有许多影响。在微生物生物生产过程中,异质性是过程不稳定性的主要来源,但由于难以以高通量方式测量短暂的单细胞表型,因此历史上一直被忽略。随着单细胞RNA测序(SCRNASEQ)的最新进展,现在可以比以往任何时候都更详细地量化和研究。现在越来越清楚的是,异质性对于自然环境中的微生物适应性很重要,并且存在压力增加的亚群。在Unicoh中,我将表征和控制真核生物模型有机体酿酒酵母中异质性的出现。表征将依赖于使用最近发表的S. cerevisiae的SCRNASEQ数据确定的异质性标记。这些标记将首先用于探测酵母敲除(YKO)的收集,以识别有助于异质性的基因。 YKO系列的快速原型制作将在伦敦帝国学院的生物基础上进行,在那里可以自动化高通量转换和筛选。其次,使用图书馆或已发布的SCRNASEQ数据鉴定的异质目标将使用光遗传学验证,其中在计算机反馈调节中,将允许维持感兴趣的蛋白质至所需的水平,同时降低其相关的异质性。这些发现将转移到工业菌株中,以产生更稳定的菌株。联合国将阐明同质性异质性的出现,并在生物过程缩放期间对菌株稳定性提高至关重要,这对于建立未来的生物经济至关重要。
项目成果
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