PEPTIDE INHIBITORS OF THE PLATELET ADHESION RECEPTOR
血小板粘附受体的肽抑制剂
基本信息
- 批准号:3354657
- 负责人:
- 金额:$ 21.24万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1988
- 资助国家:美国
- 起止时间:1988-02-01 至 1991-01-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:HeLa cells adhesions arginine aspartate binding proteins blood coagulation blood proteins chemical models chemical structure function computer simulation conformation fibrinogen genetic manipulation glycine high performance liquid chromatography human tissue laboratory mouse membrane activity model design /development molecular cloning nuclear magnetic resonance spectroscopy peptide analog peptide chemical synthesis platelet aggregation platelet aggregation inhibitors protein engineering protein metabolism protein sequence radiotracer receptor receptor binding synthetic peptide thrombosis tissue /cell culture
项目摘要
Adhesion and aggregation of platelets is a key event in blood
clotting. It is mediated by adhesive proteins that interact with
receptors at the platelet surface. The receptors bind to a
common recognition structure, an arginine-glycine-aspartic acid
(RGD) tripeptide sequence, in the adhesion proteins which include
fibrinogen , fibronectin, vitronectin and von Willebrand factor
(vWF). Two of these, fibronectin and vitronectin, also mediate
adhesion of most types of nucleated cells. On the other hand,
fibrinogen and vWF do not. This differential recognition is
accomplished through a family of adhesion receptors. Fibroblasts
have distinct receptors for the RGD sequence in fibronectin and
vitronectin, whereas in platelets a common receptor (gpIIb/IIIa)
binds fibronectin, vitronectin, fibrinogen and vWF. Short, linear
peptides containing the RGD sequence inhibit the function of each
one of the receptors.
The purpose of the work proposed here is to design peptides that
would selectively inhibit the function of the platelet receptor. To
obtain such peptides, we will synthesize peptide analogues and
monitor their binding to different receptors selecting for changes
that increase and specificity and affinity of the peptide toward
the platelet receptor. We will also explore further our
observation that a natural peptide, testis-specific basic protein, is
bound much more efficiently by the platelet receptor than the
other receptors. We will synthesize this peptide and use it as a
prototype for an RGD structure that is selective for he platelet
receptor. Active peptides generated by these approaches will be
modeled using computer techniques designed to predict their
conformation. The correctness of the models will be examined
using NMR. This information will be used in designing more
refined analogues that display both selectivity and a high affinity
interaction with the platelet surface.
The peptides produced by these approaches could become a new
class of modulators of blood clotting useful in preventing
thrombosis.
血小板的粘附和聚集是血液中的关键事件
凝血。 它是由与相互作用的粘附蛋白介导的
血小板表面的受体。 受体结合到
共同识别结构,精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸
(RGD)三肽序列,在粘附蛋白中,包括
纤维蛋白原、纤连蛋白、玻连蛋白和血管性血友病因子
(vWF)。 其中两种,纤连蛋白和玻连蛋白,也介导
大多数类型的有核细胞的粘附。 另一方面,
纤维蛋白原和 vWF 则不然。 这种差异识别是
通过一系列粘附受体来完成。 成纤维细胞
纤连蛋白中的 RGD 序列具有不同的受体,并且
玻连蛋白,而血小板中的常见受体 (gpIIb/IIIa)
结合纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原和 vWF。 短,线性
含有RGD序列的肽抑制每个的功能
受体之一。
这里提出的工作的目的是设计肽
选择性抑制血小板受体的功能。 到
获得这样的肽,我们将合成肽类似物并
监测它们与不同受体的结合,选择变化
增加肽对的特异性和亲和力
血小板受体。 我们还将进一步探索我们的
观察发现一种天然肽,即睾丸特异性碱性蛋白,
与血小板受体的结合效率比
其他受体。 我们将合成这种肽并将其用作
对血小板具有选择性的 RGD 结构原型
受体。 通过这些方法产生的活性肽将
使用旨在预测其的计算机技术进行建模
构象。 将检查模型的正确性
使用核磁共振。 这些信息将用于设计更多
具有选择性和高亲和力的精制类似物
与血小板表面的相互作用。
通过这些方法产生的肽可能成为一种新的
有助于预防的一类凝血调节剂
血栓形成。
项目成果
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