Probing Role of Tetrahydrobiopterin in Cerebral Palsy by Using Transgenic Rabbits

利用转基因兔探讨四氢生物蝶呤在脑瘫中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10530589
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 63.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-12-15 至 2025-11-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Children with movement disorders are a big burden to society. The burden of disease is very high because of the life-long consequences to the patient, caretakers, and social institutions. Currently there are no cures or preventative treatments for cerebral palsy (CP), as the mechanisms of disease remain poorly defined. Human mutations in key enzymatic pathways constitute genetic causes of childhood movement disorders. With the advent of transgenic rabbit models, a golden opportunity has arisen to study the pathogenetic mechanisms in brain leading to movement disorders, as rabbits are more likely to present with movement disorders mimicking that of humans. Rabbits are perinatal brain developers like humans. Mutations in enzymes of tetrahydrobiopterin pathway result in movement disorders. Tetrahydrobiopterin is an enzyme co-factor and its supplementation in congenital deficiency disorders ameliorates the movement disorder. Thus, there may be a critical role of tetrahydrobiopterin in the development of movement disorders, such as CP. We developed a knockout rabbit that introducing a specific mutation in one of the tetrahydrobiopterin synthesis enzymes, sepiapterin reductase. Following fetal hypoxia-ischemia, newborn rabbits present with hypertonia and difficulty with balance. Fetal rabbits showing low developmental tetrahydrobiopterin in discrete brain regions have a greater disposition to develop hypertonia. Magnetic resonance imaging (MRI) allows us to predict which fetuses will develop postnatal hypertonia. This advance allows the identification of early critical pathways causing hypertonia. Our objective is to elucidate molecular mechanisms of perinatal brain injury in human mutations causing childhood movement disorders, by decreasing tetrahydrobiopterin levels using a hetero- and homozygous knockout transgenic approach in the rabbit. The main question asked in this proposal is whether tetrahydrobiopterin in selective brain regions contributes to the development of motor disorders with a severity determined by an added prenatal insult such as hypoxia-ischemia or inflammation. Using genetic knockout of sepiapterin reductase, we can further lower the tetrahydrobiopterin levels in brain and investigate whether the resulting motor deficits are increased or that we need less degree of insult to achieve the same motor deficits. The first Aim determines whether an added fetal insult, hypoxia-ischemia or inflammation from lipopolysaccharide, enhances movement disorders in the sepiapterin het/homozygous reductase knockout rabbit. The second Aim will determine if neuronal or oligodendroglial injury explains the development of movement disorders in the knockout rabbit. We use innovative pre- and postnatal MRI biomarkers of hypertonia with tissue flow cytometry and high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. By conducting a time-dependent, organ-specific and cell-specific pathogenetic study, we will obtain a comprehensive picture of the role of this cofactor in perinatal pathogenesis of movement disorders.
项目概要/摘要 患有运动障碍的儿童是社会的一大负担。疾病负担非常高,因为 对患者、护理人员和社会机构的终生后果。目前尚无治愈方法或 脑瘫(CP)的预防性治疗,因为疾病机制仍不清楚。人类 关键酶通路的突变构成了儿童运动障碍的遗传原因。随着 转基因兔模型的出现,为研究兔的发病机制提供了绝佳的机会。 大脑导致运动障碍,因为兔子更有可能出现模仿运动障碍 人类的。兔子和人类一样是围产期大脑发育者。酶的突变 四氢生物蝶呤途径导致运动障碍。四氢生物蝶呤是一种酶辅因子,其 先天性缺乏症的补充可改善运动障碍。因此,可能存在一个 四氢生物蝶呤在运动障碍(如 CP)的发展中发挥关键作用。我们开发了一个 在一种四氢生物蝶呤合成酶中引入特定突变的基因敲除兔, 墨蝶呤还原酶。胎儿缺氧缺血后,新生兔出现肌张力亢进和困难 与平衡。胎兔的离散脑区四氢生物蝶呤发育水平较低, 更容易出现肌张力亢进。磁共振成像 (MRI) 使我们能够预测哪些 胎儿会出现产后肌张力过高。这一进展使得能够识别早期关键途径 引起肌张力亢进。我们的目标是阐明人类围产期脑损伤的分子机制 通过使用异源和异源降低四氢生物蝶呤水平,导致儿童运动障碍的突变 兔子纯合敲除转基因方法。该提案提出的主要问题是: 选择性大脑区域中的四氢生物蝶呤会导致严重的运动障碍的发展 由额外的产前损伤(例如缺氧缺血或炎症)决定。利用基因敲除 墨蝶呤还原酶,我们可以进一步降低大脑中四氢生物蝶呤的水平,并研究是否 由此产生的运动缺陷会增加,或者我们需要更少程度的侮辱才能达到相同的运动缺陷。 第一个目标确定是否增加了胎儿损伤、缺氧缺血或炎症 脂多糖,增强墨蝶呤 het/纯合还原酶敲除中的运动障碍 兔子。第二个目标将确定神经元或少突胶质细胞损伤是否可以解释 基因敲除兔的运动障碍。我们使用创新的产前和产后 MRI 生物标志物 组织流式细胞术和电化学高效液相色谱法测定肌张力过高 检测。通过进行时间依赖性、器官特异性和细胞特异性的发病机制研究,我们将获得 该辅助因子在围产期运动障碍发病机制中的作用的全面描述。

项目成果

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