Mechanisms and Therapy of Chronic Graft-vs.-Host Disease

慢性移植物抗宿主病的机制和治疗

基本信息

  • 批准号:
    10493794
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 266.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-15 至 2027-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Summary Chronic GVHD (cGVHD) is the major cause of late morbidity, mortality and compromised organ function after allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT). It can affect essentially all organs and tissues, including the lungs, where the disease is termed Bronchiolitis Obliterans Syndrome (BOS). BOS is a progressive, irreversible, and often fatal lung disease that occurs following HCT. BOS occurs in approximately 5-10% of HCT survivors and is considered the pulmonary manifestation of cGVHD. Approximately 10-15% of cGVHD patients will develop BOS, and less than 15% of BOS patients survive 5 years. The primary site of inflammation in BOS is the small airway, eventually leading to fibrosis. cGVHD results from a failure to achieve immune tolerance after transplant. The mechanisms responsible for the failure of tolerance are complex and involve multiple cell types, but T cells are central to this process. Resting T cells preferentially use mitochondrial oxidative phosphorylation as basal energy. In acute GVHD, donor T cells exposed to host alloantigen in an inflammatory environment rapidly differentiate and proliferate, with bioenergetic and biosynthetic needs fulfilled by reprogramming metabolism and using multiple energy sources. In cGVHD, metabolism demands are less well understood, but with the high energy demands of proliferating immune cells in cGVHD, strategies to specifically block critical metabolic pathways may prove to be a novel treatment strategy. In this Program, we focus on the critical questions that plague the field of cGVHD. We address shortcomings in our understanding of the pathogenesis of human cGVHD and our ability to prioritize the next generation of therapeutic strategies by defining the immune networks that characterize patients who develop cGVHD and interrogate the mechanisms of both success and failure of cGVHD treatment regimens. We explore the unique metabolic demands in cGVHD pathogenesis and lung injury repair and focus therapeutics on the most severe manifestation of cGVHD, BOS. We employ novel organoid cultures and immunogenomics to pinpoint the cellular and antigenic targets of BOS. We have assembled a collaborative, multidisciplinary team, uniquely poised to make significant impact in the field.
概括 慢性 GVHD (cGVHD) 是晚期发病、死亡和器官功能受损的主要原因 异基因造血干细胞移植(HCT)后。它基本上可以影响所有器官和组织, 包括肺部,这种疾病被称为闭塞性细支气管炎综合征(BOS)。 BOS 是一个 HCT 后发生进行性、不可逆转且通常致命的肺部疾病。 BOS 大约发生在 5-10% 的 HCT 幸存者,被认为是 cGVHD 的肺部表现。大约 10-15% cGVHD患者会发生BOS,只有不到15%的BOS患者能存活5年。主要站点 BOS 的炎症是小气道,最终导致纤维化。 cGVHD 是由于未能实现 移植后的免疫耐受。导致耐受失败的机制很复杂 并涉及多种细胞类型,但 T 细胞是这一过程的核心。静息T细胞优先使用 线粒体氧化磷酸化作为基础能量。在急性 GVHD 中,供体 T 细胞暴露于宿主 同种异体抗原在炎症环境中快速分化和增殖,具有生物能和 通过重新编程新陈代谢和使用多种能源来满足生物合成需求。在 cGVHD 中, 新陈代谢需求尚不清楚,但增殖的免疫细胞对能量的需求很高 在 cGVHD 中,特异性阻断关键代谢途径的策略可能被证明是一种新颖的治疗策略。 在本计划中,我们重点关注困扰 cGVHD 领域的关键问题。我们解决以下方面的缺点 我们对人类 cGVHD 发病机制的理解以及我们优先考虑下一代的能力 通过定义患有 cGVHD 的患者特征的免疫网络来治疗策略 探究 cGVHD 治疗方案成功和失败的机制。我们探索独特的 cGVHD 发病机制和肺损伤修复中的代谢需求,并将治疗重点放在最严重的情况上 cGVHD、BOS 的表现。我们采用新型类器官培养物和免疫基因组学来精确定位细胞 和 BOS 的抗原靶标。我们组建了一支协作、多学科的团队,具有独特的能力 在该领域产生重大影响。

项目成果

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