BLR&D Merit Review Research Career Scientist (RCS) Award (IK6)

BLR

基本信息

  • 批准号:
    10451496
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2027-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The PI is an expert in extracellular matrix (ECM) receptor biology and how these receptors control ECM homeostasis in health and disease. As progressive accumulation of ECM leads to fibrosis, the PI goal is to determine the mechanisms whereby ECM receptors control matrix synthesis/degradation in order to devise more effective anti-fibrotic therapies. Among the matrix receptors the PI focuses on integrins (VA Merit Review) and discoidin domain receptors (DDRs) (NIH/NIDDK R01) in the regulation of collagen synthesis and degradation in kidney injury. The PI’s group has evidence that the collagen receptor integrin α1β1 is a negative regulator of fibrosis and it plays a protective role by: 1) downregulating the activation of the TGF-β receptor in a ligand independent manner and dampening Smad-dependent pro-fibrotic signaling; 2) inhibiting the activation of the EGF receptor; 3) negatively regulating the assembly of the NADPH oxidase thus reducing oxidative stress; and 4) preventing the phosphorylation and nuclear translocation of the ribonucleoprotein Fused in Sarcoma (FUS) (VA Merit Review). In contrast to integrin α1β1, integrin α2β1 and DDR1 are postive regulators of fibrosis and studies from the PI group indicate that genetic deletion of integrin α2β1 or DDR1 protects mice from the development of kidney fibrosis after injury. The PI’s group provides strong evidence that the deleterious action of these two matrix receptors resides in their ability to activate pro-inflammatory (MCP-1) and pro-fibrotic (Stat-3) downstream signaling. In addition, the PI provides the novel finding that DDR1 can regulate collagen production by translocating to the nucleus where it localizes to chromatin to promote the transcription of collagen. Based on these findings, the PI’s goal is to devise peptide-based inhibitors and small molecule inhibitors to target these receptors and/or their downstream signaling. The PI’s group has strong evidence that small-molecule and peptide-based approaches to inhibit integrin α2β1 and FUS nuclear translocation, respectively, have a great promise to be used as anti-fibrotic approaches in vitro and in animal models. Based on these exciting results the PI is currently refining strategies to prevent and ideally halt kidney fibrosis and identifying novel and potentially targetable molecules selectively regulated by integrins and DDRs. The PI studies are published in high rated journals including Journal of American Society of Nephrology, Kidney International, Matrix Biology, Journal of Clinical Investigation, to name a few. In order to be successful, the PI has assembled a team of cell biologists, medicinal chemists, experts in the generation of cell-penetrating peptide- mediated therapeutic molecule, and nephrologists both at the University and VA site. The PI’s area of research is highly relevant to our Veterans because kidney fibrosis and consequent end stage kidney disease are commons in active duty military and Veterans. The work performed by the PI and her team will lead to the development of novel strategies to halt and ideally prevent kidney fibrosis and, hence, improve the quality of lives of our Veterans.
PI 是细胞外基质 (ECM) 受体生物学以及这些受体如何控制 ECM 方面的专家 随着 ECM 的逐渐积累导致纤维化,PI 的目标是: 确定 ECM 受体控制基质合成/降解的机制,以便设计更多 在基质受体中,PI 重点关注整合素(VA 优异评审)和 盘状结构域受体 (DDR) (NIH/NIDDK R01) 在调节胶原蛋白合成和降解中的作用 肾损伤。 PI 小组有证据表明胶原蛋白受体整合素 α1β1 是纤维化的负调节因子,并且它 通过以下方式发挥保护作用:1) 以不依赖配体的方式下调 TGF-β 受体的激活 抑制 Smad 依赖性促纤维化信号传导;2) 抑制 EGF 受体的激活; 负向调节 NADPH 氧化酶的组装,从而减少氧化应激;4) 预防 肉瘤融合核糖核蛋白 (FUS) 的磷酸化和核转位(VA 优异评审)。 与整合素 α1β1 相比,整合素 α2β1 和 DDR1 是纤维化的正调节因子,PI 的研究表明 研究小组表明,整合素α2β1或DDR1的基因缺失可以保护小鼠免受肾脏发育的影响 PI 小组提供了强有力的证据证明这两种基质的有害作用。 受体存在于激活下游促炎症 (MCP-1) 和促纤维化 (Stat-3) 的能力 此外,PI 提供了新的发现,即 DDR1 可以通过调节胶原蛋白的产生。 易位到细胞核,定位于染色质以促进胶原蛋白的转录。 基于这些发现,PI 的目标是设计基于肽的抑制剂和小分子抑制剂来靶向 这些受体和/或其下游信号传导有强有力的证据表明小分子和 基于肽的方法分别抑制整合素α2β1和FUS核转位,具有很大的效果 基于这些令人兴奋的结果,有望在体外和动物模型中用作抗纤维化方法。 PI 目前正在完善预防和理想地阻止肾纤维化的策略,并确定新的和 受整合素和 DDR 选择性调节的潜在靶向分子。 PI研究发表在高评价期刊上,包括Journal of American Society of Nephrology、Kidney 国际、基质生物学、临床研究杂志等等。为了取得成功,PI。 组建了一支由细胞生物学家、药物化学家、细胞穿透肽生成专家组成的团队 介导的治疗分子,以及 PI 的研究领域的大学和 VA 站点的肾脏病学家。 与我们的退伍军人高度相关,因为肾纤维化和随之而来的终末期肾病是 PI 及其团队所做的工作将导致现役军人和退伍军人的共同利益。 开发新策略来阻止并理想地预防肾纤维化,从而提高肾纤维化的质量 我们退伍军人的生活。

项目成果

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