Characterization of ILEI/LIFR Axis-induced Intracellular Signaling

ILEI/LIFR 轴诱导的细胞内信号传导的表征

基本信息

项目摘要

Project Summary Our lab has previously identified a mechanism of transforming growth factor beta (TGFβ)-mediated epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in murine mammary epithelium. We have shown that expression of the interleukin-like EMT inducer (ILEI) protein is necessary to induce EMT in murine mammary gland cells following exposure to TGFβ. ILEI has also been shown to increase the self-renewal capacity of epithelial cells following EMT, through its interaction with leukemia inhibitory factor receptor (LIFR), suggesting that the ILEI/LIFR signaling axis promotes breast cancer stem-cell (BCSC) phenotype. Further, our lab has shown that TGFβ-induced upregulation of LIFR is ILEI-dependent. In cells derived from a mouse tumor progression model created by our lab, spheroid formation capacity in non-adherent cell culture conditions is attenuated following either ILEI or LIFR knockdown. Additionally, orthotopic grafts of cells with ILEI or LIFR knockdown display a decrease in tumor growth and metastasis relative to control cells. We hypothesize that TGFβ-induced LIFR regulation contributes to metastases. The precise mechanisms of ILEI-mediated EMT and BCSC induction are unknown. Herein we aim to interrogate ILEI/LIFR axis-mediated mechanisms downstream of TGFβ exposure that influence (1) the regulation of LIFR protein expression and (2) the ensuing maintenance of self-renewal capacity and disease progression in our model. In Specific Aim 1, the LIFR promoter sequence will be examined to identify key factors regulating LIFR expression. In Specific Aim 2, transcriptomic data will be examined following ILEI/LIFR knockout to identify a signature of ILEI/LIFR-regulated gene expression and its association with self-renewal capacity. In Specific Aim 3, the role of LIFR will be examined in vivo to determine the impact of its expression upon outgrowth of pulmonary tumors following tail vein injection of cells into immunodeficient mice. Data from our experiments will characterize a signaling pathway associated with BCSC maintenance and will potentially identify novel therapeutic targets. Our findings may translate to novel treatments for dormancy and relapse in human metastatic breast cancer.
项目概要 我们的实验室之前已经确定了转化生长因子β(TGFβ)介导的机制 我们已经证明了小鼠乳腺上皮中上皮间质转化(EMT)的表达。 白细胞介素样 EMT 诱导蛋白 (ILEI) 是诱导小鼠乳腺细胞 EMT 所必需的 暴露于 TGFβ 后,ILEI 也被证明可以增加上皮细胞的自我更新能力。 EMT 后,通过其与白血病抑制因子受体 (LIFR) 的相互作用,表明 此外,我们的实验室还表明,ILEI/LIFR 信号轴可促进乳腺癌干细胞 (BCSC) 表型。 在源自小鼠肿瘤进展模型的细胞中,TGFβ 诱导的 LIFR 上调是 ILEI 依赖性的。 由我们的实验室创建,非贴壁细胞培养条件下的球体形成能力减弱如下 此外,ILEI 或 LIFR 敲低的细胞的原位移植物显示出 我们捕获了 TGFβ 诱导的 LIFR 相对于对照细胞的肿瘤生长和转移的减少。 调节有助于转移。 ILEI 介导的 EMT 和 BCSC 诱导的确切机制尚不清楚。 询问 TGFβ 暴露下游影响 (1) 调节的 ILEI/LIFR 轴介导机制 LIFR 蛋白表达以及 (2) 随后维持自我更新能力和疾病进展 在我们的模型中,将检查 LIFR 启动子序列以确定调节的关键因素。 在具体目标 2 中,将在 ILEI/LIFR 敲除后检查转录组数据以识别 ILEI/LIFR 调节的基因表达的特征及其与自我更新能力的关联。 目标 3,将在体内检查 LIFR 的作用,以确定其表达对细胞生长的影响 将细胞尾静脉注射到免疫缺陷小鼠体内后出现肺部肿瘤。 我们的实验数据将表征与 BCSC 维持和相关的信号通路 我们的发现可能会转化为新的休眠治疗方法。 和人类转移性乳腺癌的复发。

项目成果

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