A multi-omic and integrative longitudinal evaluation of the role of lipid, antioxidant, and osmoprotectant metabolites in the genitourinary syndrome of menopause by race and ethnicity.

按种族和民族对脂质、抗氧化剂和渗透保护代谢物在更年期泌尿生殖综合征中的作用进行多组学和综合纵向评估。

基本信息

项目摘要

The genitourinary syndrome of menopause (GSM) is an age-related chronic, progressive urogenital condition that disproportionately affects postmenopausal women and contributes >$3 billion annually to US healthcare costs. The impact of GSM is extensive and affects >62 million US women. Racial and ethnic minorities are disproportionately affected but remain underrepresented in aging and sexual health related studies. The vaginal microbiota is a critical determinant in urogenital and sexual health, and we hypothesize this relationship may be mediated through host-microbial metabolite interactions. As women age, estrogen levels decline disrupting estrogen-dependent processes. In a large cohort (n=1190), I observed chronological aging to be associated with altered lipid metabolism (e.g., lipid peroxidation), loss of protective vaginal lactobacilli, cellular damage (e.g., increased oxidative stress metabolites), and a decline in vaginal antioxidants (e.g., vitamins). Oxidative stress induces inflammation, and biomarkers of oxidative stress within serum and plasma have been linked to age- related pathologies (e.g., osteoporosis, cardiovascular disease, and Alzheimer’s disease). Some antioxidants can be produced by the host (e.g., glutathione), while others must be obtained through the diet and microbiota (e.g., vitamins). Antioxidants serve to neutralize oxidative and osmotic stress and their decline increases susceptibility to oxidative stress related pathologies. This has not been yet described within the vagina. The K99 phase proposes to (1) Characterize the relation of vaginal LAO profiles with reproductive stage, chronological age, and race/ethnicity; and (2) Quantify the longitudinal mediation between LAO profiles and GSM by combining machine learning, structural models, and multi-omics (metabolomics, immunology, and microbiota) Vaginal samples leveraged for this proposal are available via an NIA award (R01AG069915, PI: Shardell, Co-Sponsor) and represent a longitudinal cohort (N=500 participants; 25% racial/ethnic minorities; 1200 samples) with varying signs and symptoms of GSM. This will be the largest vaginal metabolomic cohort emphasizing post-menopausal women, to date. Samples have already been sent for microbiome, metabolomic, and cytokine profiling. I will complete formal coursework and mentoring in immunology, machine learning, and structural models in preparation for the independent R00 phase where I propose to determine the inflammatory response of human vaginal epithelial cells [HVECs] following exposure to LAO metabolites and microbiota. Information gleaned during this work will be useful in developing targeted interventions (e.g., antioxidant therapy) for GSM and will inform an R01 application for a large-scale, multi-center validation study that will permit targeted management of GSM. All aims will contribute to my long-term goal of becoming an independent investigator in microbiology with a focus on improving gynecological outcomes and advocating accessibility (lower cost, personalized targets of intervention) for communities that have been historically underserved and marginalized. My heritage will direct the foci of this proposal and aligns with MOSAIC K99/R00 objectives.
更年期泌尿生殖综合征 (GSM) 是一种与年龄相关的慢性进行性泌尿生殖系统疾病 对绝经后妇女的影响尤为严重,每年为美国医疗保健贡献超过 30 亿美元 GSM 的影响是广泛的,影响了超过 6200 万美国少数族裔妇女。 阴道受到不成比例的影响,但在衰老和性健康相关的研究中仍然代表性不足。 微生物群是泌尿生殖系统和性健康的关键决定因素,我们探索了这种关系可能是 通过宿主-微生物代谢物相互作用介导,随着女性年龄的增长,雌激素水平下降,从而造成干扰。 在一个大型队列(n = 1190)中,我观察到时间老化与雌激素依赖性过程有关。 脂质代谢改变(例如脂质过氧化)、保护性阴道乳酸杆菌丧失、细胞损伤(例如, 氧化应激代谢物增加)和阴道抗氧化剂(例如氧化应激)下降。 诱发炎症,血清和血浆中氧化应激的生物标志物与年龄有关 相关病症(例如骨质疏松症、心血管疾病和阿尔茨海默病)。 可以由宿主产生(例如谷胱甘肽),而其他则必须通过饮食和微生物群获得 (例如维生素)。抗氧化剂可以中和氧化和渗透应激,并且它们的衰退会加剧。 阴道内尚未描述对氧化应激相关病理的易感性。 阶段建议 (1) 描述阴道 LAO 特征与生殖阶段、时间顺序的关系 年龄和种族/民族;(2) 通过结合来量化 LAO 概况和 GSM 之间的纵向中介 机器学习、结构模型和多组学(代谢组学、免疫学和微生物群) 该提案所利用的样本可通过 NIA 奖项获得(R01AG069915,PI:Shardell,共同发起人) 并代表一个纵向队列(N = 500 名参与者;25% 种族/族裔少数群体;1200 个样本),具有不同的 这将是最大的强调绝经后阴道代谢组学队列。 到目前为止,样本已经送去进行微生物组、代谢组学和细胞因子分析。 完成免疫学、机器学习和结构模型方面的正式课程和指导 为独立 R00 阶段做准备,我建议确定以下各项的炎症反应: 暴露于 LAO 代谢物和微生物群后的人阴道上皮细胞 [HVEC]。 这项工作期间收集的信息将有助于制定有针对性的干预措施(例如抗氧化疗法) GSM 并将通知 R01 申请进行大规模、多中心验证研究,该研究将允许有针对性的 所有目标都将有助于我成为一名独立调查员的长期目标。 微生物学,重点是改善妇科结果和倡导可及性(较低的成本, 个性化干预目标)针对历史上服务不足和边缘化的社区。 我的遗产将指导该提案的重点,并与 MOSAIC K99/R00 的目标保持一致。

项目成果

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