Causal Interactions between genetic risk, precise cortical connectivity, and autism-associated behaviors

遗传风险、精确皮质连接和自闭症相关行为之间的因果相互作用

• 批准号: 10307109
• 负责人: GAVIN R RUMBAUGH
• 金额: $ 32.77万
• 依托单位: SCRIPPS FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2022-04-01
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10307109
• 关键词: ASD patient; Adaptive Behaviors; Air; Animal Model; Animals; Area; Behavior; Behavioral; Biological; Brain; Brain region; Cognitive; Disease; Echolocation; Electrophysiology (science); Emotions; Environment; Epilepsy; Esthesia; Etiology; Fingers; Generations; Genes; Genetic Risk; Goals; Head; Heterozygote; Impairment; Individual; Intervention; Link; Location; Measurement; Measures; Mendelian disorder; Modeling; Motor; Motor Cortex; Motor output; Movement; Mus; Mutant Strains Mice; Nervous system structure; Neurons; Organ; Population; Process; Research; Research Project Grants; Risk Factors; Running; SYNGAP1; Saccades; Scanning; Sensory; Silicon; Somatosensory Cortex; Source; Structure; Structure of trigeminal ganglion; Study models; System; Tactile; Telephone; Testing; Thalamic structure; Thinking; Time; Touch sensation; Vibrissae; Visual Fields; autism spectrum disorder; awake; behavioral impairment; behavioral phenotyping; brain abnormalities; experience; functional disability; genetic variant; in vivo; individuals with autism spectrum disorder; insight; mouse model; neural circuit; neural network; novel; physical model; relating to nervous system; response; risk variant; sensory input; sensory processing disorder; sensory system; social

PROJECT SUMMARY    The  overarching  goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  links  between  ASD  genetic  risk,  resulting  distributed brain connectivity impairments, and the impact of this on ASD-­relevant behaviors. We will do this by  performing state-­of-­the art in vivo electrophysiology studies in awake-­behaving animals that model a monogenic  form of ASD. This research project is significant because altered brain connectivity is routinely observed  in  ASD  patients,  though  it  remains  unknown  how  brain  connectivity  alterations  cause  abnormal  behaviors relevant to ASD. In the animal model, we will focus on behaviors that optimize active touch. This is  approach  is  valid  because  altered  sensory  function,  including  touch,  is  a  core  manifestation  of  ASD  and  somatomotor brain areas display altered activation in ASD patients. An emerging idea is that altered functioning  of  sensory  systems  directly  impairs  the  functions  of  other  major  neural  domains,  such  as  cognitive  and  social  systems. Active touch arises through rapid adaptions in the dynamics of touch organs in response to physical  contact  with  objects.  This  behavioral  transformation  optimizes  touch-­related  input  into  the  brain  and  is  an  emergent  behavior  resulting  from  sensorimotor  integration  at  various  levels  in  the  nervous  system.  Therefore,  we generally hypothesize that genetic variants that cause ASD disrupt key points of functional connectivity within  the  somatomotor  system,  which  in  turn causes  altered  active touch  behaviors,  leading  to altered  acquisition of  tactile information. This hypothesis is significant because it could define a neural process (i.e. altered distributed  functional  connectivity)  that  explains  how  sensory-­guided  adaptive  behaviors  are  impaired  by  genetic  variants  that cause ASD. Our modeling studies also have the potential to define how altered brain connectivity can disrupt  relevant  behaviors.  We  will  test  this  hypothesis  in  the  first  aim  by  recording  the  flow  of  information  throughout  the major areas of the somato-­motor system in a mouse model for a monogenic form of ASD. The proposed in  vivo  recordings  in  awake-­behaving  animals  will  utilize  state-­of-­art  silicon  neural  probes  that  will  enable  us  to  measure local and long-­range functional connectivity of neurons during distinct behaviors, including during active  touches of objects. These sophisticated measurements will identify circuits that are functionally impaired during  ASD-­relevant  behaviors.  The  second  aim  takes  a  distinct,  but  complementary  approach  by  regionally  and  temporally disrupting expression of the causal ASD gene and then observing the impact of these perturbations  on behaviors that define etiologically-­relevant active touch. We expect to find that proper expression of the ASD  gene  is  required  in  developing  somatomotor  cortical  areas  to  promote  normal  active  touch  behaviors.  The  combined impact of these complementary approaches is that they are expected to define the circuits that cause  abnormal  active  touch-­related  behaviors  in  the  mouse  model.  Thus,  the  proposed  research  is  expected  to  advance our understanding of how major ASD risk genes disrupt the connectivity of neural circuits that underlie  relevant behaviors.

项目概要   该项目的总体目标是更好地了解 ASD 遗传风险之间的联系，从而 分布式大脑连接障碍，以及它对 ASD 相关行为的影响，我们将通过以下方式做到这一点。 在清醒行为的动物中进行最先进的体内电生理学研究，模拟单基因 自闭症谱系障碍（ASD）的一种形式。这个研究项目意义重大，因为人们经常观察到大脑连接性的改变。 在自闭症谱系障碍（ASD）患者中，尽管目前尚不清楚大脑连接改变如何导致异常 在动物模型中，我们将重点关注优化主动触摸的行为。 这种方法是有效的，因为感觉功能（包括触觉）的改变是自闭症谱系障碍（ASD）的核心表现， 自闭症谱系障碍患者的躯体运动大脑区域的激活发生了改变。一个新的想法是功能发生了改变。 感觉系统的功能障碍直接损害其他主要神经领域的功能，例如认知和社交 主动触摸是通过触摸器官对物理反应的动态快速适应而产生的。 这种行为转变优化了大脑中与触摸相关的输入，是一种 因此，神经系统各个层面的感觉运动整合产生的紧急行为。 我们通常假设导致 ASD 的基因变异破坏了体内功能连接的关键点 躯体运动系统，这反过来会导致主动触摸行为的改变，从而导致对 触觉信息。这个假设很重要，因为它可以定义一个神经过程（即改变分布 功能连接）解释了遗传变异如何损害感觉引导的适应性行为 我们的模型研究也有可能定义改变大脑连接如何破坏。 我们将通过记录整个过程中的信息流来检验这个假设。 单基因形式 ASD 小鼠模型中躯体运动系统的主要区域。 清醒行为动物的体内记录将利用最先进的硅神经探针，这将使我们能够 测量不同行为期间神经元的局部和远程功能连接，包括活动期间 物体的触摸。这些复杂的测量将识别在此过程中功能受损的电路。 第二个目标在区域和地区采取独特但互补的方法。 暂时扰乱 ASD 基因的表达，然后观察这些扰动的影响 我们期望找到 ASD 的正确表达。 发育躯体运动皮层区域需要基因来促进正常的主动触摸行为。 这些互补方法的综合影响是，它们有望定义导致 因此，本研究预计会在小鼠模型中发现与主动触摸相关的异常行为。 我们对自闭症谱系障碍（ASD）主要风险基因如何破坏神经回路连接性的理解取得了进展 相关行为。