Role of LRRK2 in idiopathic Parkinson's disease
LRRK2 在特发性帕金森病中的作用
基本信息
- 批准号:10224659
- 负责人:
- 金额:$ 34.23万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2017
- 资助国家:美国
- 起止时间:2017-09-01 至 2022-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AftercareAnatomyAntibodiesAntioxidantsAutopsyBindingBiochemicalBiological AssayBrainCellsCo-ImmunoprecipitationsConsensusDissociationGene ProteinsHippocampus (Brain)HumanHydrogen PeroxideIdiopathic Parkinson DiseaseIn SituIn VitroIndividualLRRK2 geneLigationMediatingMicrogliaMitochondriaMitochondrial DNAModelingMutationNerve DegenerationNeurogliaNeuronsOxidative StressParkinson DiseasePathogenesisPathologyPhosphorylationPhosphotransferasesPhysiologicalPlayPopulationPost-Translational Protein ProcessingProteinsRattusResolutionRisk FactorsRoleRotenoneSignal TransductionSpecificitySpecimenWestern Blottingalpha synucleinbasebrain tissuecase controlcell typedisease-causing mutationdorsal motor nucleusgenomic locushuman tissueimmunocytochemistryin vivoinhibitor/antagonistkinase inhibitorknock-downlymphoblastmutantmutation carriernigrostriatal systemnovelolfactory bulboverexpressionoxidationvirtual
项目摘要
Mutations in LRRK2 cause familial Parkinson disease (PD) and, in some populations, may account for up to 40% of all
cases3. The LRRK2 gene locus also contains a risk factor for `idiopathic' PD (iPD); however, the role of LRRK2 in
typical iPD is not clear. Furthermore, the relationship of LRRK2 to other genes and proteins associated with PD, such as
α-synuclein, is also relatively unexplored. While the mechanism(s) by which mutant LRRK2 causes neurodegeneration
are not entirely certain, it is generally believed that disease-causing mutations may be associated with increased kinase
activity, at least in situ in intact cells. However, a critical barrier to understanding the role of endogenous, wildtype
LRRK2 in iPD is the absence of a practical, high-resolution assay for its activation state.
We have developed and validated a pair of novel proximity ligation assays with excellent anatomical resolution that can
rapidly provide information regarding activation state, cellular localization and physiological regulators of LRRK2. The
assay is based on (i) S1292 phosphorylation and (ii) dissociation of 14-3-3 from LRRK2. Using this and other assays, we
have preliminary evidence that (i) LRRK2 is activated in nigrostriatal neurons in iPD; (ii) sublethal concentrations of
rotenone activate LRRK2; (iii) overexpression of α-synuclein in vivo activates LRRK2 in nigrostriatal neurons; (iv)
LRRK2 activation is mediated by oxidative mechanisms. We now propose to examine the role of LRRK2 in iPD and its
potential physiological interactions with α-synuclein and mitochondria. We will investigate the following questions: (1)
What is the activation state of LRRK2 in human iPD brain tissue? (2) To what extent can endogenous LRRK2 activation
be modeled in the rotenone rat? (3) Does!α-synuclein activate endogenous WT LRRK2? (4) Does oxidative stress activate
LRRK2?
LRRK2 突变会导致家族性帕金森病 (PD),在某些人群中,可能高达 40%
LRRK2 基因位点还包含“特发性”PD (iPD) 的危险因素;然而,LRRK2 在其中的作用
此外,LRRK2 与 PD 相关的其他基因和蛋白的关系尚不清楚。
α-突触核蛋白也相对未被探索,而突变 LRRK2 导致神经退行性变的机制。
并不完全确定,一般认为致病突变可能与激酶增加有关
活性,至少在完整细胞中的原位活性然而,这是理解内源性野生型的作用的一个关键障碍。
iPD 中的 LRRK2 缺乏对其激活状态的实用、高分辨率测定。
我们开发并验证了一对具有出色解剖分辨率的新型邻近连接检测方法,可以
快速提供有关 LRRK2 激活状态、细胞定位和生理调节因子的信息。
测定基于 (i) S1292 磷酸化和 (ii) 14-3-3 从 LRRK2 的解离。
初步证据表明 (i) LRRK2 在 iPD 的黑质纹状体神经元中被激活;(ii) 亚致死浓度的
鱼藤酮激活 LRRK2;(iii) 体内 α-突触核蛋白的过度表达激活黑质纹状体神经元中的 LRRK2;
LRRK2 激活是由氧化机制介导的,我们现在建议检查 LRRK2 在 iPD 及其中的作用。
与 α-突触核蛋白和线粒体的潜在生理相互作用我们将研究以下问题:(1)
人iPD脑组织中LRRK2的激活状态如何?(2)内源性LRRK2激活到什么程度?
在鱼藤酮大鼠中进行建模? (3) α-突触核蛋白是否会激活内源性 WT LRRK2? (4) 氧化应激是否会激活?
LRRK2?
项目成果
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