環境因子による神経炎症に起因する海馬学習記憶関連遺伝子の発現機序解明

阐明环境因素引起的神经炎症引起海马学习记忆相关基因的表达机制

基本信息

批准号：
13F03094
负责人：
片渕俊彦
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13F03094/
关键词：
空間認知学習プラズマローゲン Akt 脳由来神経栄養因子 CREB レンチウイルスベクターショートヘアピンRNA リピッドラフト poly I : C モリス水迷路 Akt (PKB)神経細胞死 shRNA

项目摘要

環境ストレスによる学習記憶障害のメカニズムと、エーテル型グリセロリン脂質であるプラズマローゲン (Pls)による学習記憶改善作用機序について以下のことが明らかになった。①前年度において、Plsを含む飼料で飼育したマウスの海馬では、Akt (PKB)やERK1/2、および脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現が増強し、モリス水迷路における空間認知学習行動が亢進していることが明らかにした。今年度は、Pls飼料で飼育したマウスの両側海馬にAkt阻害剤を微量注入すると、学習行動の改善が消失し、Aktの活性化とともにBDNFの発現も消失することを確認した。また、Pls飼育によってBDNFの転写促進因子であるリン酸化CREBの発現が海馬で増強し、これもAkt阻害剤によって消失すること、また、Pls飼育による学習行動の改善が両側海馬へのBDNFおよびその受容体であるTrkBの発現を阻害するshRNAレンチウイルスの微量注入で消失することを明らかにした。以上から、Pls→AktおよびERK1/2の活性化→CREBのリン酸化→BDNFの発現増強→学習行動の改善という経路が示唆された。②Plsによる神経細胞株および初代培養神経細胞の神経細胞死の機序として、PlsによるAktの活性化が重要であることを明らかにした。③プラズマローゲンの合成酵素であるGNPATの発現を阻害するshRNAレンチウイルスをマウスの両側海馬に注入すると、モリス水迷路学習行動が障害され、その機序としてCREBおよびBDNFの発現抑制が明らかになった。また、細胞膜のリピッドラフト解析により、リピッドラフトには非リピッドラフト部より豊富にPlsが存在すること、およびPls飼育によりリピッドラフトにTrkBの発現が増強することを明らかにした。

关于环境应激引起的学习记忆障碍的机制以及醚型甘油磷脂缩醛磷脂（Pls）对学习记忆改善的作用机制，已明确如下。 ① 前一年，饲喂含Pls饮食的小鼠海马Akt（PKB）、ERK1/2、脑源性神经营养因子（BDNF）表达增强，莫里斯水迷宫中空间认知学习行为很明显，它正在取得进展。今年，我们证实，当将 Akt 抑制剂显微注射到喂食 Pls 饮食的小鼠双侧海马体时，学习行为的改善消失了，并且随着 Akt 的激活，BDNF 表达也消失了。此外，Pls 培养增强了海马中 BDNF 转录启动子磷酸化 CREB 的表达，而 Akt 抑制剂也消除了这种表达，我们证明，通过显微注射抑制受体 TrkB 表达的 shRNA 慢病毒可以消除这种表达。由此提出一条途径：Pls→Akt和ERK1/2激活→CREB磷酸化→BDNF表达增强→学习行为改善。 ②我们发现，Pls 激活 Akt 作为神经元细胞系和原代培养神经元因 Pls 导致的神经细胞死亡的重要机制。 ③当将抑制缩醛磷脂合成酶GNPAT表达的shRNA慢病毒注射到小鼠双侧海马时，Morris水迷宫学习行为受损，其机制被揭示为抑制CREB和BDNF表达。此外，细胞膜的脂筏分析表明，与非脂筏相比，Pls 在脂筏中的含量更高，并且培养 Pls 会增强脂筏中 TrkB 的表达。