遺伝的素因と環境因子の相互作用による神経細胞死

由于遗传倾向和环境因素的相互作用而导致的神经细胞死亡

基本信息

批准号：
09280103
负责人：
水野美邦
金额：
$ 170.24万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

常染色体性劣性遺伝の家族性パーキンソン病の原因蛋白であるParkinについて機能解析を推進し,これがユビキチンリガーゼの一種であることを明らかにした.Parkinの欠損により,これによりポリユビキチン化される蛋白が黒質に蓄積して黒質変性が進行すると推定できる.またParkinは,Golgi装置を経て軸索輸送小胞に結合し,シナプス小胞に運ばれ,その膜に存在することを明らかにした.今後alpha-synucleinとの関連や孤発型パーキンソン病におけるParkinの解析で,パーキンソン病の原因に関する研究の進展が期待できる.Parkin遺伝子については,その欠失変異の切断点が18タイプに分類されることを明らかにした.エキソン4欠失の切断点は日本人5家系,韓国人1家系に共通していた.更にFISHプローブを調製し,複合ヘテロ接合体の欠失変異のDNA診断を可能にした.孤発型パーキンソン病に関しては,PD患者リンパ球で内在性神経毒N-methyl(R)-salsolinol生成律速酵素である中性N-methyltransferase活性が著しく高い例が存在することを明らかにした.本神経毒はアポトーシスを誘導して黒質神経細胞死を起こす.更にpropargylamine誘導体はこの細胞死機構に介入しアポトーシスを抑制して神経細胞保護活性を示すことを見い出した.またドパミン系作用薬が核内移行し,転写因子に直接作用している可能性を明らかにした.パーキンソン病の遺伝子治療に関しては,チロシン水酸化酵素,芳香族アミノ酸脱炭酸酵素,テトラヒドロビオプテリン合成の律速酵素GTPシクロヒドロラーゼIの各遺伝子を全て搭載したアデノ随伴ウイルスベクターをMPTP投与により作製したラットモデルで1年以上改善が継続することを明らかにし,サルを用いた前臨床研究でも効果を確認した.

我们对引起常染色体隐性遗传家族性帕金森病的蛋白质Parkin进行了功能分析，结果发现它是一种泛素连接酶。Parkin的缺失导致多泛素化的蛋白质被推测为在黑质中积累帕金还揭示，它通过高尔基体与轴突运输小泡结合，被运输到突触小泡，并存在于其未来的膜中。分析Parkin与ha-突触核蛋白以及散发性帕金森病的关系有望推进帕金森病病因的研究。关于Parkin基因，其缺失突变的断点可分为18种外显子断点。 4缺失在5个日本家庭和1个韩国家庭中很常见。此外，我们制备了FISH探针，使得诊断复合杂合子中的缺失突变成为可能。关于Son氏病，我们发现在PD患者的淋巴细胞中，中性N-甲基转移酶（产生内源性神经毒素N-甲基(R)-salsolinol的限速酶）的活性有时显着升高。还发现丙炔胺衍生物干预这种细胞死亡机制，抑制细胞凋亡，并表现出神经保护活性。我们揭示了系统作用药物易位到细胞核并直接作用于转录因子的可能性。对于帕金森病的基因治疗，酪氨酸羟化酶、芳香氨基酸脱羧酶和四氢生物蝶呤合成的限速酶非常重要。在通过将MPTP注射到携带GTP环水解酶I所有基因的腺相关病毒载体创建的大鼠模型中，我们发现改善持续了1年以上，并且在使用猴子的临床前研究中也证实了该效果。