パラログ欠損がんを一網打尽にする合理的な合成致死治療法の開発

开发合理的合成致死疗法来根除旁系同源缺陷的癌症

• 批准号: 22K19470
• 负责人: 荻原 秀明
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19470/
• 关键词: 合成致死性; パラログ; CBP/p300; BRG1/BRM; ARID1A/ARID1B; 遺伝学的相補機構; クロマチン制御因子; 個別化がん治療

合成致死性とは細胞内の2つの因子が両方とも機能欠損したときに致死となる現象である。パラログとは相同性の高い因子であり、片方のパラログ因子（A1）の欠損型細胞では、残りのもう片方のパラログ因子（A2）を抑制すると合成致死性となる。一方で、欠損型異常を来した遺伝子（A1）にパラログ遺伝子（A2）が存在していると、残りのパラログ遺伝子（A2）の発現が増加する現象が知られている。したがって、この現象に関与する転写促進因子を抑制することで合成致死性を誘導させることが期待できる。そこで、本研究では、このような転写促進因子を同定することで、パラログを有する遺伝子の欠損がんに有望な治療法の確立を目指す。そこで2022年度は以下の研究を行った。BRG1、CBP、ARID1Aは様々ながんで高頻度に欠損型遺伝子異常が認められ、これらの遺伝子のパラログとしてBRM、p300、ARID1Bがそれぞれ存在する。また、BRG1、CBP、ARID1Aの欠損型細胞では、BRM、p300、ARID1Bの抑制により合成致死性を示す。そこで、遺伝子間の機能的関係の解析を明確にするために正常型細胞であるHEK293Tのアイソジェニック細胞株モデルとして、BRG1-KO、CBP-KO、ARID1A-KO細胞株を樹立した。つぎに、各KO細胞株において、相補的なパラログ遺伝子の発現量を調べた結果、CBP-KO、ARID1A-KO細胞において、それぞれのパラログ遺伝子であるp300、ARID1Bの発現が増加する現象を見出した。したがって、これらの発現を促進する因子が存在することが考えられた。

合成致死是一种当细胞内的两个因子均存在功能缺陷时细胞变得致死的现象。旁系同源因子是高度同源的因子，在缺乏一种旁系同源因子 (A1) 的细胞中，抑制剩余的旁系同源因子 (A2) 会导致合成致死。另一方面，已知当具有缺陷异常的基因(A1)中存在旁系同源基因(A2)时，剩余的旁系同源基因(A2)的表达增加。因此，预计可以通过抑制参与这种现象的转录启动子来诱导合成致死。因此，在这项研究中，我们的目标是通过鉴定此类转录启动子，为缺乏具有旁系同源基因的癌症建立一种有前途的治疗方法。因此，2022年，我们进行了以下研究。 BRG1、CBP 和 ARID1A 经常被发现在各种癌症中存在缺陷，BRM、p300 和 ARID1B 分别作为这些基因的旁系同源物存在。此外，BRG1、CBP 和 ARID1A 缺陷细胞由于 BRM、p300 和 ARID1B 的抑制而表现出合成致死性。因此，为了阐明基因之间功能关系的分析，我们建立了BRG1-KO、CBP-KO和ARID1A-KO细胞系作为正常细胞类型HEK293T的同基因细胞系模型。接下来，通过检查每个KO细胞系中互补旁系同源基因的表达水平，我们发现各自旁系同源基因p300和ARID1B的表达在CBP-KO和ARID1A-KO细胞中增加。因此，认为存在促进这些表达的因素。