新規抗炎症治療標的としてのユビキチン化酵素LINCRによる自然免疫制御機構の解明

阐明泛素化酶 LINCR 作为新型抗炎治疗靶点的先天免疫调节机制

基本信息

批准号：
22KJ0167
负责人：
横沢拓海
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0167/
关键词：
自然免疫応答 TLR4 MAPキナーゼユビキチン化酵素

项目摘要

Toll-like receptor4 (TLR4)は、グラム陰性菌外膜成分のLPSを認識し、MAPキナーゼ経路などの細胞内シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を誘導する。TLR4シグナルの過剰な活性化は重症感染症や自己免疫疾患を引き起こす一方、過剰な抑制は易感染性を生じるため、TLR4シグナルは状況に応じて、最適な活性化状態を誘導・維持する必要がある。LINCRはTLR4の下流で誘導されるユビキチン化酵素として発見されたが、その機能はほとんど不明であった。そこで、TLR4シグナルにおけるLINCRの機能を解析し、LINCRが脱リン酸化酵素MKP1 (脱リン酸化によりMAPキナーゼの活性化を抑制する因子)をユビキチン化分解し、TLR4シグナルを活性化することを見出した。また、LINCRの発現制御機構に関する解析より、LINCRは定常的に自己ユビキチン化を介して分解されることで発現が低く保たれている一方で、TLR4の下流では炎症シグナルの伝達において中心的な役割を担うキナーゼ分子TAK1の活性化依存的にタンパク質レベルで安定化を受けることが明らかになっている。本年度は昨年度に引き続きユビキチン化を介したLINCRの発現制御メカニズムの解明を目的として解析を遂行した。これまで我々はLINCRがTAK1から直接リン酸化を受けることでユビキチン化状態が変化して安定化されるモデルを想定していたが、本年度の解析よりLINCRはTAK1からリン酸化を受けないことが明らかとなった。さらに我々はLINCRの安定化が脱ユビキチン化酵素の活性に依存することを発見した。従って、TLR4シグナルにおいてTAK1は脱ユビキチン化酵素Xをリン酸化することで、Xの安定性または活性を上昇させることが想定され、LINCRはXから脱ユビキチン化を受けることで安定化されている可能性が示唆された。

Toll 样受体 4 (TLR4) 识别革兰氏阴性菌外膜的成分 LPS，并通过激活细胞内信号通路（例如 MAP 激酶通路）诱导炎症反应。 TLR4信号的过度激活会导致严重的感染和自身免疫性疾病，而过度的抑制则会导致对感染的易感性，因此需要根据情况诱导TLR4信号并维持在最佳的激活状态。 LINCR 被发现是 TLR4 下游诱导的泛素化酶，但其功能很大程度上未知。因此，我们分析了LINCR在TLR4信号传导中的功能，发现LINCR泛素化去磷酸化酶MKP1（一种通过去磷酸化抑制MAP激酶激活的因子）并激活TLR4信号传导。此外，对LINCR表达控制机制的分析表明，虽然LINCR通过自身泛素化有规律地降解，并且其表达保持在低水平，但在TLR4下游，它在传递炎症信号中发挥着核心作用，并已揭示出稳定的发生。在蛋白质水平上，这取决于激酶分子 TAK1 的激活，而 TAK1 是造成这种情况的原因。今年继去年之后，我们进行了分析，旨在阐明泛素化对LINCR表达的调控机制。到目前为止，我们假设了一个模型，其中 LINCR 被 TAK1 直接磷酸化，改变其泛素化状态并使其稳定，但今年的分析表明 LINCR 并未被 TAK1 磷酸化。此外，我们发现 LINCR 的稳定性取决于去泛素化酶的活性。因此，在TLR4信号中，推测TAK1通过磷酸化去泛素化酶X来增加去泛素化酶X的稳定性或活性，并且暗示LINCR可能通过接受来自X的去泛素化而稳定。