B細胞における免疫寛容維持とその破綻による自己免疫疾患発症機序の解明

阐明B细胞免疫耐受的维持及其破坏导致自身免疫性疾病发生的机制

• 批准号: 22KJ2376
• 负责人: 小野 千里
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2376/
• 关键词: 自己免疫疾患; B細胞免疫寛容; 自己免疫疾患モデル; 活性化B細胞; 活性化T細胞; 疾患特異性; アナジーブレイク; 自己反応性B細胞

本研究は、B細胞免疫寛容の新規メカニズムの解明と、その機序の破綻による自己免疫疾患発症の仕組みを理解することを目的とした。2022年度は、B細胞特異的Fcrl5の発現上昇が自己免疫疾患発症だけでなく、病態の増悪に関与するのか明らかにするために、Fcrl5 Tg（B細胞特異的Fcrl5過剰発現）マウスにいくつかの自己免疫疾患モデルを誘導し、病態増悪および疾患特異的または普遍的に見られる現象かどうかを確認した。モデルとしては、SLE様モデル（イミキモド誘導モデル）、関節炎モデル（メチル化BSA誘導性）を用いて検討した。SLE様モデルをFcrl5 Tgマウスに誘導すると自己抗体の産生が亢進し、腎臓におけるリンパ球の浸潤が増強された。さらに脾臓の活性化B細胞（GC B細胞やABCs）や活性化T細胞（Th1, Tfh, Treg）が増加していることから、炎症性細胞の増加にFcrl5の発現上昇が関与し、病態の増悪に関与する可能性が考えられた。一方で、本研究ではFcrl5欠損マウスを樹立しているため、このマウスに同モデルを誘導し、病態の抑制がみられるか検討した。その結果、本モデルを誘導したFcrl5欠損マウスでの病態抑制は確認できなかったが、WTと同様のフェノタイプを示した。さらに、関節炎モデルでも同様に検討したが、WTとの差は確認できなかった。これらの結果から、本年度の研究ではFcrl5のB細胞における発現上昇は自己免疫疾患の発症だけでなく病態増悪にも関与していることを明らかにした。さらに、SLE様モデルでのみフェノタイプがみられたことから、疾患特異性が存在する可能性も提示した。

本研究的目的是阐明 B 细胞免疫耐受的新机制，并了解该机制的破坏如何导致自身免疫性疾病的发生。 2022年，我们将在Fcrl5 Tg（B细胞特异性Fcrl5过表达）小鼠中进行多项实验，以阐明B细胞特异性Fcrl5表达增加是否不仅与自身免疫性疾病的发生有关，而且与病理状况的恶化有关。我们诱导了一种自身免疫性疾病模型，以确定疾病是否恶化以及这种现象是疾病特异性的还是普遍的。作为模型，使用类SLE模型(咪喹莫特诱导模型)和关节炎模型(甲基化BSA诱导模型)。当在Fcr15 Tg小鼠中诱导SLE样模型时，自身抗体产生增加并且肾脏中淋巴细胞浸润增强。此外，脾脏中活化的 B 细胞（GC B 细胞和 ABC）和活化的 T 细胞（Th1、Tfh、Treg）数量的增加表明 Fcrl5 表达的增加与炎症细胞的增加有关，这可能有助于炎症细胞的增加。人们认为它可能与病情恶化有关。另一方面，在本研究中，我们建立了Fcrl5缺陷小鼠，因此我们在这些小鼠中诱导了相同的模型并检查疾病状态是否受到抑制。因此，我们无法确认诱导该模型的 Fcrl5 缺陷小鼠表现出与 WT 小鼠相似的表型。此外，也以相同的方式检查关节炎模型，但无法确认与WT的差异。基于这些结果，今年的研究表明，B 细胞中 Fcr15 表达的增加不仅与自身免疫性疾病的发病有关，而且与自身免疫性疾病的恶化有关。此外，由于该表型仅在 SLE 样模型中观察到，因此我们还提出了疾病特异性的可能性。

项目成果

The role of Fcrl5 in autoimmune disease

Fcrl5在自身免疫性疾病中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 小野千里