加齢に着目した皮膚の免疫自己寛容破綻機序の解明

以衰老为中心阐明皮肤免疫自我耐受的破坏机制

基本信息

批准号：
21H02938
负责人：
氏家英之
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

免疫系の老化、すなわち免疫老化によって自己免疫疾患のリスクが増加することが知られているが、詳細な機序の大部分は不明である。水疱性類天疱瘡（BP）は表皮基底膜部に存在するBP180やBP230に対する自己抗体によって生じる自己免疫性水疱症で、高齢者に好発する。我々は最近、一部の高齢マウスは表皮基底膜部に対する自己抗体を自然産生していることを発見した。本研究の目的は、BPをモデル疾患として“加齢に伴う免疫自己寛容の破綻機序を解明する”ことである。本年度は、若年マウスや高齢マウスの表皮基底膜部に沈着するIgM自己抗体の反応強度の数値化を行った。若年マウスに比べ高齢マウスでは有意に反応強度が高かった。高齢マウスが産生する抗基底膜部自己抗体の標的抗原を同定するため、COL7のウエスタンブロットを行ったが、若年マウスや陰性コントロールでも反応が見られてしまい、はっきりとした結果が得られなかった。そこで、皮膚に沈着するIgM自己抗体とBP180あるいはCOL7を二重染色し調解像度顕微鏡で確認したところ、IgM自己抗体は主にCOL7と共局在していることが明らかとなった。薬剤投与により高齢マウスに病原性自己抗体を誘導できるかどうかを、近年BPの発症誘因として注目されているDPP-4阻害薬と抗PD-1抗体に着目して検討した。高齢マウスにDPP-4阻害薬(n=7)と抗PD-1抗体(n=5)を薬剤を4か月間投与したが、コントロールマウスと比較して明らかな自己抗体の誘導は見られなかった。

众所周知，免疫系统的老化或免疫衰老会增加患自身免疫性疾病的风险，但详细机制尚不清楚。大疱性类天疱疮（BP）是一种自身免疫性大疱性疾病，由存在于表皮基底膜的BP180和BP230自身抗体引起，多发生于老年人。我们最近发现一些老年小鼠自然产生针对表皮基底膜的自身抗体。这项研究的目的是使用 BP 作为模型疾病来“阐明与年龄相关的免疫自我耐受性崩溃的机制”。今年，我们量化了年轻和老年小鼠表皮基底膜中沉积的 IgM 自身抗体的反应强度。老年小鼠的反应强度明显高于年轻小鼠。为了鉴定老年小鼠产生的抗基底膜自身抗体的靶抗原，我们对COL7进行了Western blotting，但在年轻小鼠和阴性对照中也观察到了反应，因此没有得到明确的结果。因此，当我们用BP180或COL7对沉积在皮肤上的IgM自身抗体进行双染并使用高分辨率显微镜对其进行确认时，我们发现IgM自身抗体主要与COL7共定位。我们研究了是否可以通过给药在老年小鼠中诱导致病性自身抗体，重点关注 DPP-4 抑制剂和抗 PD-1 抗体，这些抗体最近作为 BP 的触发因素引起了人们的关注。将DPP-4抑制剂（n=7）和抗PD-1抗体（n=5）给予老年小鼠4个月，但与对照小鼠相比，没有观察到明显的自身抗体诱导。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Type XVII collagen-specific CD4+ T cell clones induce bullous pemphigoid in mice by producing IL-5

XVII 型胶原蛋白特异性 CD4 T 细胞克隆通过产生 IL-5 诱导小鼠大疱性类天疱疮

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Norihiro Yoshimoto; Ken Muramatsu; Takamasa Ito; Zheng Miao; Kentaro Izumi; Ken Natsuga; Hiroaki Iwata; Yoshinori Hasegawa; Hiroshi Shimizu; Hideyuki Ujiie
通讯作者：
Hideyuki Ujiie

NUDT15 variants among Japanese patients with autoimmune blistering diseases: a single-center retrospective observational study

日本自身免疫性水疱病患者中的 NUDT15 变异：单中心回顾性观察研究