抗核酸抗体分泌B細胞特異的な免疫寛容の誘導と全身性エリテマトーデス治療への応用

抗核酸抗体分泌B细胞特异性免疫耐受的诱导及其在系统性红斑狼疮治疗中的应用

• 批准号: 22KJ2352
• 负责人: 高田 春風
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2352/
• 关键词: 免疫寛容誘導; 全身性エリテマトーデス; 抗核酸抗体; リポソーム; ガングリオシド

研究代表者は所属研究室の先行研究である免疫寛容誘導因子（ガングリオシド）搭載ポリエチレングリコール（PEG）修飾リポソームがPEGに対する免疫寛容を生じさせた知見に着想を得て、PEG修飾カチオン性リポソーム（PCL）に抗原（DNA）とガングリオシドを共に搭載したDNA/G-PCLであれば、抗DNA抗体分泌B細胞に特異的に免疫寛容を生じさせることができるのではないかと仮説を立て、これまで研究を行ってきた。昨年度は予想に反して抗PEG抗体の誘導は抑制された反面、抗DNA抗体の誘導の抑制は確認されない結果となったことから、本年度はDNAに対する抗体の誘導のみ抑制されなかった原因についての考察、及びその改善策の検討を行った。ガングリオシドおよびPEGは2 kDa程度である一方で、搭載したDNAは1000 kDa以上であったことから、DNAを認識したB細胞では立体障害によってガングリオシドを受容体であるCD22が認識できなかった可能性を考え、一粒子あたりのDNAの密度を減少させる、あるいはより小さい分子量の核酸（siRNA）を搭載することで抗核酸抗体の誘導抑制効果の改善を試みた。一粒子あたりのDNAの密度について、DNA/G-PCLのDNAの搭載密度を変更しても、抗DNA抗体の誘導は抑制されなかった。DNAをsiRNAに変更したsiRNA/G-PCLでも抗PEG抗体の誘導は抑制される一方で抗siRNA抗体の誘導は抑制されず、DNA/G-PCLと同様の傾向を示した。来年度は抗核酸抗体誘導抑制効果の改善が確認できなかった原因の究明に取り組む。

主要研究者受到其实验室先前研究中负载免疫耐受诱导因子（神经节苷脂）的聚乙二醇（PEG）修饰脂质体引起对 PEG 免疫耐受的发现的启发，我们假设负载了 DNA/G-PCL。结合抗原（DNA）和神经节苷脂将能够特异性诱导分泌抗DNA抗体的B细胞的免疫耐受，迄今为止我们已经进行了研究。去年，与预期相反，抗PEG抗体的诱导受到抑制，但抗DNA抗体诱导的抑制并未得到证实。今年，我们将考虑为什么只有针对DNA的抗体的诱导未被抑制。 ，并考虑了其改进措施。虽然神经节苷脂和 PEG 约为 2 kDa，但负载的 DNA 超过 1000 kDa，因此，识别 DNA 的 B 细胞可能由于空间位阻而无法通过其受体 CD22 识别神经节苷脂。通过降低每个颗粒的DNA密度或负载较小分子量的核酸(siRNA)，提高抑制抗核酸抗体诱导的效果。关于每个粒子的DNA密度，即使改变DNA/G-PCL中的DNA的装载密度，也不会抑制抗DNA抗体的诱导。将DNA替换为siRNA的siRNA/G-PCL也抑制抗PEG抗体的诱导，但不抑制抗siRNA抗体的诱导，表现出与DNA/G-PCL相同的倾向。明年，我们将努力调查无法确认抗核酸抗体诱导抑制效果改善的原因。

项目成果

核酸搭載リポソームが全身性エリテマトーデスの発症時期、増悪に与える影響

核酸脂质体对系统性红斑狼疮发病时间和恶化的影响

• 发表时间: 2021
• 作者: 高田春風;清水太郎;安藤英紀;異島優;石田竜弘
• 通讯作者: 石田竜弘

ナノフィブリル化バクテリアセルロースを懸濁剤として用いたシクロスポリンA製剤の調製と乾癬治療効果の評価

纳米原纤化细菌纤维素为助悬剂环孢菌素A制剂的制备及银屑病治疗效果评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 高田春風;安藤英紀;田島健次;清水太郎;異島優;松島得雄;草野貴友;石田竜弘
• 通讯作者: 石田竜弘

mRNA/LNPの投与による抗PEG抗体の誘導に及ぼすデキサメタゾンの影響

地塞米松对 mRNA/LNP 给药诱导抗 PEG 抗体的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 高田春風;清水太郎;阿部舜史;安藤英紀;異島優;石田竜弘
• 通讯作者: 石田竜弘