非定型リピート翻訳を標的とした前頭側頭葉変性症に対する新規治療法の探索

寻找针对非典型重复翻译的额颞叶变性的新疗法

基本信息

批准号：
22KJ2148
负责人：
後藤志帆
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2148/
关键词：
前頭側頭葉変性症 FTLD ALS

项目摘要

C9orf72遺伝子の非翻訳領域におけるGGGGCCリピート異常伸長変異は前頭側頭葉変性症(FTLD)と筋萎縮性側索硬化症(ALS)の共通の遺伝的原因の１つである。このリピート配列がRAN翻訳と呼ばれる非典型的な翻訳により病態に関与するとされているDPRタンパク質に翻訳される。代表者はRAN翻訳の詳細なメカニズムを解明することでC9- FTLD/ALSの新規治療法の開発につなげたいと考えている。これまでに人工的リピート発現細胞モデルを用いてRAN翻訳の新規翻訳調整因子を同定した。当該因子のノックダウンはDPRタンパク質の１種であるpoly-GAの発現を減少させることを既に明らかにした。2022年度中は、より本来の病態に近い状態でのRAN翻訳への影響を検証するためC9- FTLD/ALS疾患由来iPS細胞から神経細胞の作出を完了した。現在この神経細胞における当該因子のDPR発現量への影響を様々な手法を用いて検証している。またこれまでに得た研究成果について2つの国際学会(ISFTD2022, ADPD2023)と２つの国内学会（第41回日本認知症学会、第65回日本神経化学会大会）で発表した。現在この研究に関してまとめた論文の執筆中である。

C9orf72 基因非翻译区的异常 GGGGCC 重复扩增突变是额颞叶变性 (FTLD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 的常见遗传原因之一。该重复序列通过称为 RAN 翻译的非典型翻译被翻译成 DPR 蛋白，该蛋白被认为与病理状况有关。该代表希望阐明 RAN 翻译的详细机制将有助于开发 C9-FTLD/ALS 新疗法。到目前为止，我们已经使用人工重复表达细胞模型鉴定了 RAN 翻译的新型翻译调节因子。我们已经证明，敲低该因子会降低聚 GA（一种 DPR 蛋白）的表达。在 2022 财年期间，我们完成了 C9-FTLD/ALS 疾病衍生 iPS 细胞的神经元生成，以验证在更接近原始疾病状态的条件下对 RAN 翻译的影响。我们目前正在使用各种方法研究该因素对神经元 DPR 表达水平的影响。此外，迄今为止获得的研究成果已在两次国际会议（ISFTD2022、ADPD2023）和两次国内会议（第41届日本痴呆学会和第65届日本神经化学学会）上发表。我目前正在写一篇总结这项研究的论文。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

RNA Dysmetabolism and Repeat-Associated Non-AUG Translation in Frontotemporal Lobar Degeneration/Amyotrophic Lateral Sclerosis due to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion

<i>C9orf72</i> 六核苷酸重复扩增导致额颞叶变性/肌萎缩侧索硬化症中的 RNA 代谢异常和重复相关的非 AUG 翻译

DOI：
10.31662/jmaj.2022-0160
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kohji Mori; Shiho Gotoh; Ryota Uozumi; Tesshin Miyamoto; Shoshin Akamine; Yuya Kawabe; Shinji Tagami; Manabu Ikeda
通讯作者：
Manabu Ikeda

ARGININE-RICH DIPEPTIDE REPEAT PROTEINS INHIBIT THE ACTIVITY OF THE RNA EXOSOME COMPLEX AND PROMOTE THE ACCUMULATION OF C9ORF72 EXPANDED HEXANUCLEOTIDE REPEAT RNA

富含精氨酸的二肽重复蛋白抑制 RNA 外泌体复合物的活性并促进 C9ORF72 扩展的六核苷酸重复 RNA 的积累