Mitochondrial network remodeling and the development of the hyper-proliferative and antiapoptotic endothelial phenotype.

线粒体网络重塑以及过度增殖和抗凋亡内皮表型的发展。

基本信息

  • 批准号:
    10468117
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 40.41万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-08-20 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Pulmonary vascular disease is responsible for significant morbidity in infants and children with common congenital heart defects that result in increased pulmonary blood flow (PBF) and pressure. There is a lack of effective therapies to limit the shared pathophysiologic features of endothelial dysfunction and vascular remodeling. Our recent studies have demonstrated that metabolic reprogramming and mitochondrial dysfunction, mediated by mechanical stress, is a core regulatory pathway underlying the vascular injury in these children. Further, we have recently identified the presence of a hyper-proliferative, anti-apoptotic endothelial phenotype in our Shunt lamb model of increased PBF and pressure that is involved in an angiogenic response and results in an increase in pulmonary arteriole number. Our data indicate that this endothelial phenotype is associated with increased expression of survivin (an anti-apoptotic protein), mitochondrial fission and increased autophagy/mitophagy. These processes are linked to a loss of NO signaling. The decreased NO signaling in our Shunt lamb model occurs, at least in part, through a decrease in ATP-mediated hsp90 activation. The massive metabolic requirement associated with hyper-proliferation requires a significant consumption of ATP. Based on these data our overall hypothesis is that the ATP consumption required to maintain the hyper- proliferative, anti- apoptotic, endothelial phenotype associated with increased PBF and pressure plays a significant role in the loss of NO signaling by attenuating hsp90 activity. Our data implicate RhoA/ROCK signaling as a master-regulator of these pathways. Studies in our lab have shown that ligation of S1PR3 receptor, induces Rho GTPase signaling and cytoskeletal remodeling. Interestingly, S1PR1 receptor, which exerts a protective effect against mechanical stress, is significantly downregulated in the lungs of our Shunt lamb model, while S1PR3 receptor expression is increased. We hypothesize that a mechanical stress mediated activation of an S1PR3 receptor-RhoA/ROCK axis is responsible for the mitochondrial fission, autophagy/mitophagy, and apoptosis that synergize to produce the hyper-proliferative, anti-apoptotic endothelial phenotype and the loss of NO signaling. Three Specific Aims (SAs) are proposed to test this hypothesis. In Aim 1, we will define the role of mitochondrial fission in the development of a hyper-proliferative endothelial phenotype and determine how this modulates NO signaling. In Aim 2, we will characterize the role played by autophagy/mitophagy in the loss of NO signaling under conditions of increased PBF and pressure and investigate the role played by the anti- apoptotic factor, survivin (Birc5). In Aim 3, we will determine whether targeting mitochondrial fission and autophagy are potential therapeutic targets in our pre-clinical Shunt lamb model. With the completion of this study, we will significantly increase our understanding of the role played by mitochondrial network remodeling and autophagy/mitophagy in the pathogenesis of pulmonary vascular disease associated with increased PBF and pressure while highlighting the application of novel therapeutic interventions.
项目摘要 肺血管疾病负责婴儿和常见儿童的显着发病率 先天性心脏缺陷会导致肺血流增加(PBF)和压力增加。缺乏 有效的疗法限制内皮功能障碍和血管的共享病理生理特征 重塑。我们最近的研究表明,代谢重编程和线粒体功能障碍, 通过机械应力介导的是这些儿童血管损伤的核心调节途径。 此外,我们最近确定了存在高增殖性的抗凋亡内皮表型 在我们的分流羔羊模型中,PBF的增加和涉及血管生成反应的压力,并导致 肺动脉数的增加。我们的数据表明,这种内皮表型与 尚存蛋白(抗凋亡蛋白)的表达增加,线粒体裂变和增加 自噬/线粒体。这些过程与无信号传导的丢失有关。我们没有降低我们的信号 分流羔羊模型至少部分通过ATP介导的Hsp90激活而发生。巨大的 与超扩散相关的代谢需求需要大量消耗ATP。基于 这些数据我们总体上的假设是维持过度增殖,抗的ATP消耗 与PBF增加和压力相关的凋亡,内皮表型在损失中起着重要作用 通过减弱HSP90活性而无信号的传导。我们的数据暗示Rhoa/Rock信号传导是 这些途径。我们实验室的研究表明,S1PR3受体的连接诱导Rho GTPase信号传导 和细胞骨架重塑。有趣的是,S1PR1受体对机械发挥保护作用 压力在我们的分流羔羊模型的肺中显着下调,而S1PR3受体表达为 增加。我们假设机械应力介导的S1PR3受体-RHOA/ROCK的激活 轴是导致线粒体裂变,自噬/线粒体和凋亡,并协同产生的凋亡 高增殖性,抗凋亡的内皮表型和无信号传导丢失。三个具体目标 提出(SAS)来检验这一假设。在AIM 1中,我们将定义线粒体裂变在 开发高增殖性内皮表型,并确定如何调节NO信号传导。在 AIM 2,我们将表征自噬/线粒体在条件下无信号传导中所起的作用 PBF增加和压力的增加,并研究抗凋亡因子Survivin(Birc5)所起的作用。在 AIM 3,我们将确定靶向线粒体裂变和自噬是否是潜在的治疗靶标 在我们的临床前分流羊肉模型中。随着这项研究的完成,我们将大大增加 了解线粒体网络重塑和自噬/线粒体在 肺血管疾病的发病机制与PBF和压力增加有关,同时突出显示 新型治疗干预措施的应用。

项目成果

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  • 通讯作者:
    Xiao Xue

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