免疫チェックポイント阻害剤の課題克服を目指した腫瘍特異的T細胞の解析

分析肿瘤特异性 T 细胞，旨在克服免疫检查点抑制剂的挑战

基本信息

批准号：
22K08424
负责人：
猪爪隆史
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

抗PD-1抗体は3-4割のメラノーマ患者に奏効するが、一定割合で免疫関連有害事象も発生する。したがって、治療前に効果を予測するバイオマーカーの探索および効果と副作用の差別化が重要課題となる。本研究では代表者らのグループが専門とする、メラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定してその性質と機能を分析する技術を駆使し、腫瘍内の腫瘍特異的T細胞に発現する特徴的な分子を探索する。本研究の特徴は代表者が持つメラノーマ組織中の腫瘍特異的T細胞を同定する技術と研究分担者が持つ単細胞RNA解析技術を融合して、腫瘍特異性が担保されたT細胞クローンの特徴をin vivoに近い状態で網羅的に解析する点である。同定された分子群は鋭敏なバイオマーカーとなる可能性がある。またそれらの分子の機能を解析し、アゴニストやアンタゴニストによって活性化すべきT細胞のみを選択的に活性化する方法を開発し、次世代がん免疫療法の開発を目指す。本計画では特に、腫瘍特異的T細胞の解析が世界でもほとんど進んでいない粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型にフォーカスして解析を進めている。これらの病型について各2-3症例程度の網羅的解析を行って有用な分子を探索し、最終的には各病型20-50例の免疫染色によって一般的な傾向、有用性を検証する。今年度は可能な限り多くの進行期メラノーマ患者の体表転移 (主に粘膜型、末端黒子型、先天性母斑由来型)を切除してTumor digestを作成保存すること、tumor digestからがん細胞株と浸潤T細胞株を樹立して、それらの共培養によりがん細胞株に反応するT細胞クローンを多数樹立すること、増殖させた各T細胞クローンからmRNAを抽出し、5’RACE PCRによって可能な限り多くの腫瘍特異的T細胞受容体(TCR)遺伝子配列を同定すること、を重点目標として研究を実施した。

抗PD-1抗体对30-40%的黑色素瘤患者有效，但也有一定比例出现免疫相关不良事件。因此，寻找治疗前预测疗效的生物标志物并区分疗效和副作用是重要的问题。在这项研究中，我们将充分利用我们代表小组擅长的技术，识别黑色素瘤组织中的肿瘤特异性T细胞，并分析其特性和功能。本研究的特点是将代表人鉴定黑色素瘤组织中肿瘤特异性T细胞的技术与研究合作者的单细胞RNA分析技术相结合，在保证肿瘤特异性的情况下鉴定T细胞克隆的特征，进行综合分析。条件接近体内。鉴定出的分子有可能成为敏感的生物标志物。我们还将分析这些分子的功能，并开发方法来选择性地仅激活应该用激动剂和拮抗剂激活的T细胞，目的是开发下一代癌症免疫疗法。在这个项目中，我们关注的是粘膜型、肢端雀斑型和先天性痣衍生型，对于这些类型的肿瘤特异性T细胞的分析在世界上任何地方都几乎没有进展。我们将对每种病型约2-3例进行综合分析，寻找有用的分子，最终通过对每种病型20-50例进行免疫染色来验证总体趋势和有用性。今年，我们将尽可能多地切除晚期黑色素瘤患者的体表转移瘤（主要是粘膜型、肢端雀斑型和先天性痣衍生型），创建并存储肿瘤消化物，并利用肿瘤消化物来识别癌症。建立细胞系和浸润性T细胞系，通过共培养建立大量与癌细胞系发生反应的T细胞克隆，从每个扩增的T细胞克隆中提取mRNA，并进行5'RACE本研究的主要目标是通过 PCR 鉴定尽可能多的肿瘤特异性 T 细胞受体 (TCR) 基因序列。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Mixed Response to Cancer Immunotherapy is Driven by Intratumor Heterogeneity and Differential Interlesion Immune Infiltration

对癌症免疫治疗的混合反应是由肿瘤内异质性和差异性病灶间免疫浸润驱动的

DOI：
10.1158/2767-9764.crc-22-0050
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
T. Morinaga; T. Inozume; Y. Togashi et al.
通讯作者：
Y. Togashi et al.

オルガノイド技術を応用した露光部皮膚がんに対する免疫反応を評価するシステムの確立

使用类器官技术建立评估暴露皮肤癌免疫反应的系统

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
猪爪隆史
通讯作者：
猪爪隆史

千葉大皮膚科 HP

千叶大学皮肤科HP

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Clues for developing next‐generation cancer immunotherapy

下一代开发癌症免疫疗法的线索

DOI：
10.1111/exd.14751
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
3.6
作者：
Inozume Takashi;Fukushima Satoshi
通讯作者：
Fukushima Satoshi

Efficacy comparison between anti-PD-1 antibody monotherapy and anti-PD-1 plus anti-CTLA-4 combination therapy as first-line immunotherapy for advanced acral melanoma: A retrospective, multicenter study of 254 Japanese patients

抗 PD-1 抗体单药治疗与抗 PD-1 加抗 CTLA-4 联合治疗作为晚期肢端黑色素瘤一线免疫治疗的疗效比较：一项针对 254 名日本患者的回顾性、多中心研究

DOI：
10.1016/j.ejca.2022.08.030
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
8.4
作者：
Nakamura Yasuhiro;Namikawa Kenjiro;Kiniwa Yukiko;Kato Hiroshi;Yamasaki Osamu;Yoshikawa Shusuke;Maekawa Takeo;Matsushita Shigeto;Takenouchi Tatsuya;Inozume Takashi;Nakai Yasuo;Fukushima Satoshi;et al.
通讯作者：
et al.