結節性硬化症の超早期治療介入のための神経・精神症状重症度予測バイオマーカーの同定

鉴定用于预测结节性硬化症超早期治疗干预的神经和精神症状严重程度的生物标志物

基本信息

批准号：
22K07854
负责人：
新井田要
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kanazawa Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

今年度は、これまでに「金沢医科大学希少疾患遺伝子診断支援事業」においてTSC遺伝子検査を実施した、結節性硬化症患者283名の遺伝子型・表現型相関を纏め論文として公表した（Togi S, Ura H, Hatanaka H, Niida Y. Genotype and Phenotype Landscape of 283 Japanese Patients with Tuberous Sclerosis Complex. Int J Mol Sci. 23:11175. https://www.mdpi.com/1422-0067/23/19/11175）。この研究成果は結節性硬化症の遺伝学的解析としては世界最大規模であり、単一民族における詳細な統計的データは他に類を見ない。本研究を通じてTSC2患者はTSC1患者に比べて知的発達症、顔面血管線維腫、腎血管筋脂肪腫の有症状率のみならず、その重症度も高いことが明らかとなった。また、TSC2のミスセンスおよびインフレ―ム欠失変異を持つ患者は、TSC2のタンパク短縮型変異を持つ患者に比べると、顔面血管線維腫、腎血管筋脂肪腫は軽症化したが、知的発達症の重症度には差が認められなかった。TSC1患者間、TSC2患者間にはそれ以外の遺伝子型・表現型相関は認められず、同一家系内の患者においても重症度にばらつきが生じることより、遺伝子変異タイプ以外の重症度修飾因子が実在することが明らかとなった。今年度はまた、JTSRIM（日本結節性硬化症学会レジストリシステム）の全体データを抽出し、現在統計解析中である。さらに、TSC2のナンセンス変異をモザイクとして持つ患者の末梢血より、正常iPS細胞と、TSC2変異をヘテロ接合性に有するiPS細胞の双方を樹立することに成功した。その遺伝子解析は先進ゲノム支援に採択された。

今年，我们发表了一篇论文，总结了 283 名结节性硬化症患者的基因型-表型相关性，这些患者作为金泽医科大学罕见病基因诊断支持项目的一部分，接受了 TSC 基因检测（Togi S. Ura H、Hatanaka H、Niida） Y. 283 名日本结节性硬化症患者的基因型和表型景观。Int J Mol Sci。23：11175。 https://www.mdpi.com/1422-0067/23/19/11175）。这项研究成果是全球最大规模的结节性硬化症基因分析，针对单一族群的详细统计数据是独一无二的。通过这项研究发现，TSC2患者不仅智力发育障碍、面部血管纤维瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤的患病率更高，而且严重程度也高于TSC1患者。此外，与TSC2蛋白截短突变的患者相比，TSC2错义和炎症缺失突变的患者面部血管纤维瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤较轻，但智力发育问题的严重程度没有观察到差异。 TSC1和TSC2患者之间没有其他基因型/表型相关性，并且即使在同一家族的患者之间，严重程度也存在差异，这表明除了基因突变类型之外还存在严重程度修饰因素。今年，我们还从JTSRIM（日本结节性硬化症协会登记系统）中提取了全部数据，目前正在进行统计分析。此外，他们成功地从具有嵌合 TSC2 无义突变的患者的外周血中建立了正常 iPS 细胞和 TSC2 突变杂合的 iPS 细胞。遗传分析被 Advanced Genome Support 采用。