Structural optimization of PET imaging probes for HDAC6 in the brain

大脑中 HDAC6 PET 成像探针的结构优化

基本信息

批准号：
22K07682
负责人：
多胡哲郎
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07682/
关键词：
放射性医薬品核医学 PET HDAC6

项目摘要

ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）ファミリーのサブタイプの一つであるHDAC6は、非ヒストン性タンパク質の脱アセチル化や、ユビキチン化されたタンパク質の輸送などの機能を有しており、脳内におけるタンパク質病変の形成を特徴とする神経変性疾患の治療標的として注目を集めている。一方でHDAC6の脳内における発現の分布や、疾患の発症に伴う発現量の変化などについては不明な点が多い。故に陽電子断層撮像法（PET）によりHDAC6を非侵襲的に検出、定量することが出来れば、HDAC6に着目した神経変性疾患の研究や治療薬開発が促進されると期待できる。我々は脳内のHDAC6をイメージングするためのPET用プローブの開発に取り組んでおり、有望なプローブとして18F-標識テトラヒドロキノリン誘導体を報告した。本研究では、本化合物をリードとした構造最適化を実施し、臨床応用の期待できるより高性能なHDAC6プローブの開発を行う。2022年度は化合物の親水性向上を目的に設計したピリジン誘導体について、標識合成と標識体を使用した生物学的評価を実施した。ピリジン体の18F-標識合成は、ボロン酸ピナコールエステル前駆体と銅触媒を使用した18F-化反応とヒドロキサム酸化反応による2段階反応により達成した。酵素活性阻害法により測定したピリジン誘導体のHDAC6結合親和性はIC50=6 nMであった。標識体を使用したマウスにおける体内分布試験の結果から、ピリジン誘導体の血中滞留性は比較的低く、構造変換の影響が反映されたと考えられた。一方で、血中放射能に対する脳内放射能も大きく低下しており、血液脳関門透過性の低下が示唆された。マウスにおける代謝解析試験の結果からは、ピリジン体は血漿中で速やかに代謝されていた。以上の結果から、ピリジン誘導体は脳内HDAC6プローブとしては不適であると示唆された。

HDAC6 是组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 家族的亚型之一，具有非组蛋白蛋白的脱乙酰化和泛素化蛋白的转运等功能，负责大脑中的蛋白质发病机制，作为治疗靶点而受到关注。神经退行性疾病的特征是形成另一方面，关于大脑中 HDAC6 表达的分布以及与疾病发作相关的表达水平的变化，还有许多未知因素。因此，如果能够利用正电子发射断层扫描（PET）非侵入性地检测和定量HDAC6，则有望促进神经退行性疾病的研究以及针对HDAC6的治疗药物的开发。我们正在开发一种用于大脑中 HDAC6 成像的 PET 探针，并报道了一种 18F 标记的四氢喹啉衍生物作为一种有前途的探针。本研究中，我们将以此化合物为先导物进行结构优化，开发出性能更高的HDAC6探针，有望应用于临床。 2022财年，我们使用旨在提高化合物亲水性的标记吡啶衍生物进行了标记合成和生物学评价。 18F标记吡啶的合成是通过硼酸频哪醇酯前体和铜催化剂的18F形成反应和异羟肟酸氧化反应组成的两步反应实现的。通过酶活性抑制法测得吡啶衍生物的HDAC6结合亲和力为IC50＝6nM。根据使用标记化合物在小鼠中进行的生物分布测试的结果，吡啶衍生物在血液中的保留相对较低，这被认为反映了结构转变的影响。另一方面，与血液中的放射性相比，大脑中的放射性也显着降低，表明血脑屏障通透性降低。小鼠代谢分析试验结果表明，吡啶类化合物在血浆中快速代谢。上述结果表明吡啶衍生物不适合作为大脑中的HDAC6探针。