大腸癌におけるエピゲノムを標的とした新規治療法開発と免疫回避機構阻害への応用

开发针对结直肠癌表观基因组的新治疗方法及其在抑制免疫逃避机制中的应用

基本信息

批准号：
22K07170
负责人：
波多豪
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07170/
关键词：
BRD9 大腸癌エピゲノム

项目摘要

大腸癌薬物療法においてエピゲノム治療の研究が進められる中、エピゲノムリーダーであるブロモドメイン蛋白質に対する阻害薬が次世代抗癌剤として注目されている。2018年に、クロマチン再構築因子であるSWI/SNF複合体のBAF、PBAFに次ぐ3つ目のサブタイプとしてnon-canonical BAFが新たに報告され、その構成因子であるブロモドメイン蛋白質のBRD9は、新規治療標的となる可能性のある分子として期待されている。ncBAFはクロマチンの三次元構造を調節するCTCFと結合することが報告されており、クロマチン構造を変化させ、遺伝子発現制御を行なっている。近年、BRD9は腫瘍免疫との関連性も報告されているが、大腸癌との関連性を明らかにした報告はまだない。大腸癌におけるBRD9の発現意義を明らかにし、BRD9阻害が大腸癌に対する治療標的となる可能性があると考え、研究を計画した。当院切除検体を用いた免疫染色、染色強度と各症例の臨床病理学的因子の比較検討、統計解析を進め、BRD9が大腸癌の予後マーカーとなる可能性について示した。また、細胞実験としては、ノックダウン株を作成し、それぞれの細胞株における大腸癌腫瘍悪性度との関連性について検討した。下流分子の同定については、網羅的解析の結果、候補遺伝子をいくつか選定した。候補分子とBRD9とCTCFの関連性については、既存のデータベースと照らし合わせながら、今後の具体的な実験計画について検討を進めている。その結果によって、BRD9が大腸癌で担う機能解析について、今後引き続き詳細の検討を進めていくこととなる。

随着表观基因组治疗研究在结直肠癌药物治疗中的不断进展，作为表观基因组领导者的溴结构域蛋白抑制剂作为下一代抗癌药物而受到关注。 2018年，非经典BAF被新报道为SWI/SNF复合体的第三个亚型，是继BAF和PBAF之后的染色质重塑因子，其组成因子BRD9是溴结构域蛋白，有望成为染色质重塑因子。分子有可能成为新的治疗靶点。据报道，ncBAF与CTCF结合，调节染色质的三维结构，改变染色质结构来控制基因表达。近年来有报道称BRD9与肿瘤免疫相关，但尚未有报道阐明其与结直肠癌的关系。我们计划进行一项研究来阐明 BRD9 表达在结直肠癌中的意义，并相信 BRD9 抑制可能作为结直肠癌的治疗靶点。我们使用我院切除的标本进行免疫染色，比较每个病例的染色强度和临床病理因素，并进行统计分析，以证明BRD9可以作为结直肠癌预后标志物的可能性。此外，在细胞实验中，创建了敲低细胞系，并检查了每种细胞系与结直肠癌肿瘤恶性肿瘤之间的关系。在下游分子的鉴定方面，综合分析，筛选出多个候选基因。关于候选分子、BRD9和CTCF之间的关系，我们目前正在通过与现有数据库进行比较来考虑未来具体的实验计划。基于该结果，我们将继续对BRD9在结直肠癌中的功能分析进行详细研究。