海洋天然物を起点とする膵臓ガン選択的増殖阻害剤の創製と薬剤耐性メカニズム解明

基于海洋天然产物的胰腺癌选择性生长抑制剂的研制及耐药机制的阐明

基本信息

批准号：
22K05339
负责人：
古徳直之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05339/
关键词：
海洋天然物抗ガン剤作用メカニズム膵臓ガン創薬化学

项目摘要

Aleutianamineの不斉全合成を目指した研究の一環として、本化合物の右半分に相当する、2-aza-8-thiabicyclo[3.2.1]octane骨格の構築に向けた検討を行った。超原子価ヨウ素反応剤を用いた分子内スピロ環化反応と続くジエノンーフェノール転位を用いた環拡大によって七員環を構築した後、再度超原子価ヨウ素反応剤を作用させてジエノン構造へと導き、分子内thia-マイケル付加を経て、天然物とほぼ同様の骨格を有するモデル化合物の合成に成功した。また、天然物と同様のindolequinone誘導体に対しても同様の変換反応が進行するか検討した。また、makaluvamine Jを基盤とした創薬化学研究を進めるにあたり、makaluvamine Jの全合成経路の開拓に向けた検討を行なった。Bartoliインドール合成による７位置換インドールの構築とIBX酸化、および分子内環化によって、前駆体となるDamirone C誘導体へと導いた後、イミン窒素へのメチル化とチラミン側鎖の導入を経て、makaluvamine Jの全合成に成功した。さらに、本合成経路を種々の誘導体合成へと適用すべく、イミン窒素および側鎖部の誘導化について検討し、非天然型の置換基導入が問題なく進行することを見出し、今後の構造活性相関研究につながる重要な知見を得た。一方、関連する研究として、超原子価ヨウ素反応剤を用いた新規な酸化的分子内環化反応を見出すとともに、これを用いて、makaluvamine類と類似の三環性骨格を有し、抗潜在性結核活性を示すアルカロイド3-(phenethylamino)demethyl(oxy)aaptamineの全合成を達成した。以上の成果について、学会発表および学術雑誌への論文投稿を行った。

作为阿留申胺不对称全合成研究的一部分，我们研究了 2-aza-8-thiabicyclo[3.2.1]octane 骨架的构建，该骨架对应于该化合物的右半部分。通过使用高价碘试剂的分子内螺环化反应构建七元环，并随后使用二烯酮-苯酚重排进行扩环，再次应用高价碘试剂通过分子内硫杂-迈克尔加成，成功形成二烯酮结构。合成具有与天然产物几乎相似的骨架的模型化合物。我们还研究了与天然产物相似的吲哚醌衍生物是否会发生类似的转化反应。此外，在以makaluvamine J为基础进行药物化学研究的过程中，我们研究了makaluvamine J的全合成路线的开发。通过 Bartoli 吲哚合成、IBX 氧化和分子内环化构建 7-取代吲哚，得到前体达米隆 C 衍生物。在亚胺氮甲基化并引入酪胺侧链后，我们成功全合成了 J.此外，为了将该合成路线应用于各种衍生物的合成，我们研究了亚胺氮和侧链部分的衍生化，发现非天然取代基的引入进行得没有任何问题，我们获得了重要的发现。进行研究。另一方面，作为相关研究，我们发现了一种使用高价碘反应物的新型氧化分子内环化反应，并利用它，我们发现它具有与马卡鲁瓦明相似的三环骨架，并且具有抗潜伏性。合成生物碱 3-(苯乙氨基)去甲基(氧基)aaptamine，具有结核活性。我们在会议上展示了上述结果并向学术期刊提交了论文。