Reconstruction of male infertility phenotype by the combination of susceptibility genes and environmental triggers

易感基因与环境触发因素相结合重建男性不育表型

基本信息

批准号：
21K19524
负责人：
高島誠司
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Shinshu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

結果概要：第二年度では、引き続きNOAの遺伝的要因・環境要因の探索を行なった。遺伝的要因としては、新たに『IL17A』『TNF』を特定した。、Il1rn, Il1r2二重欠損マウスは妊孕性を失いその中の一部が精子形成不全/NOAを呈する。しかし、IL17AあるいはTNFを欠損したIl1rn, Il1r2二重欠損マウスは妊孕性を有しており、自然交配により産仔が得られることを確認した。つまり、IL17A、TNFは共にIL1Aの下流で機能しNOA病態形成に加担することが明らかとなった。環境要因としては、新たにDMXAAを見出した。この試薬により擬似ウイルス感染状態を作り出すことで、精子形成能力が低下することを突き止めた。実際、DMXAA投与群は精細管における生殖細胞脱落とそれに伴う精上皮空胞が見られた。この結果は、同一個体精巣状態における異所性の円型精子細胞の存在と一致する。こうした個体では精嚢腺の退縮が見られることから、精巣での男性ホルモン産生能力低下がNOAの要因として加担していると推察された。また、遺伝的要因と環境要因を組み合わせてストレスを付加すると、より強い症状が出ることを確認した。意義・重要性：NOAは病態を引き起こす病原体・責任遺伝子が特定されていない一方、肥満・加齢・喫煙・睡眠不足などの生活習慣関連要因の関与が示唆されている。このことから代表者は『NOAは遺伝的要因・環境要因の相互作用により発症する多因子性疾患である』という仮説を立てて研究を進めている。本年度に得られた結果は、遺伝的要因と環境要因の相互作用が病態制御に関わることを示唆するものであり、仮説を裏付ける結果の一つであると考えている。

结果总结：第二年，我们继续探索NOA的遗传和环境因素。作为遗传因素，新鉴定出“IL17A”和“TNF”。、Il1rn、Il1r2双缺陷小鼠丧失生育能力，部分小鼠表现出生精缺陷/NOA。然而，我们证实缺乏IL17A或TNF的Il1rn和Il1r2双缺陷小鼠具有生育能力，并且可以通过自然交配产生后代。换句话说，已经清楚的是，IL17A 和 TNF 均在 IL1A 下游发挥作用，并参与 NOA 发病机制。 DMXAA是新发现的一种环境因素。他们发现，通过使用这种试剂创建假病毒感染状态，生精能力会降低。事实上，在DMXAA处理组中，观察到生精小管和相关生精上皮液泡中生殖细胞脱落。该结果与同一个体睾丸中异位圆形精子细胞的存在一致。由于在这些个体中观察到精囊腺退化，因此推测睾丸产生雄性激素的能力下降可能导致 NOA。他们还证实，通过遗传和环境因素的结合增加压力会导致更严重的症状。意义/重要性：虽然尚未确定导致 NOA 病理的病原体或相关基因，但有人认为与生活方式相关的因素（如肥胖、衰老、吸烟和睡眠不足）有关。基于此，该代表正在基于“NOA是一种多因素疾病，由于遗传和环境因素相互作用而发生”的假设进行研究。今年获得的结果表明，遗传和环境因素之间的相互作用参与了疾病控制，我们相信这是支持我们假设的结果之一。