膵癌形成におけるＨｅｓ１の機能解析と新規治療法の探索

Hes1在胰腺癌形成中的功能分析及寻找新的治疗方法

基本信息

批准号：
15J05143
负责人：
西川義浩
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J05143/
关键词：
Hes1 膵癌マウスモデル

项目摘要

1. 膵癌マウスモデルによるHes1の機能解析膵癌マウスモデルElastase1-CreERT2;KrasG12D;TP53R172H にセルレインを投与し、炎症を惹起させて腫瘍形成を促進させるモデルを使用した。Hes1 WT膵癌マウスモデルでは導入後2ヶ月で約半数に膵癌が形成された。一方で、Hes1 KO膵癌マウスモデルでは膵癌形成を全く認めなかった。Hes1 KOマウスにおいては、前癌病変(PanIN)を少ないながら認めたため、同病変の解析を行ったところ、Hes1 KOマウスでは形成されたPanINのgradeがほとんど低いままにとどまっていた。同病変はsenescence陽性であり、発癌率の差の原因となっている可能性が示唆された。2. In vivoでのHes1 inhibitorの抗腫瘍効果の評価In vitroでの膵癌cell lineに対する腫瘍増殖抑制効果は既に確認していたため、in vivoでの効果を検討した。まず、xenograftモデルを用いて、Hes1 inhibitorの指摘投与量、投与間隔、投与経路を検討した。最適な投与方法を確立した後に、膵癌cell lineをヌードマウスに移植した、xenograftモデルで、inhibitorの腫瘍抑制効果を確認した。投与群において有意に腫瘍体積、重量が抑制されることを確認した。また、主要臓器を組織学的に評価し、大きな障害がないことを確認した。

1.使用胰腺癌小鼠模型进行Hes1的功能分析使用将雨蛙素给予胰腺癌小鼠模型Elastase1-CreERT2；KrasG12D；TP53R172H来诱导炎症并促进肿瘤形成的模型。在 Hes1 WT 胰腺癌小鼠模型中，大约一半的小鼠在引入后 2 个月内形成胰腺癌。另一方面，在Hes1 KO胰腺癌小鼠模型中没有观察到胰腺癌形成。在Hes1 KO小鼠中，观察到少量癌前病变（PanIN），并且当分析这些病变时，Hes1 KO小鼠中形成的PanIN的等级几乎总是较低。同一病变呈衰老阳性，表明这可能是癌症发病率差异的原因。 2.Hes1抑制剂体内抗肿瘤作用的评价由于我们已经在体外证实了其对胰腺癌细胞系的肿瘤生长抑制作用，因此我们研究了其体内作用。首先，我们使用异种移植模型研究了 Hes1 抑制剂的指定剂量、给药间隔和给药途径。在确定最佳给药方法后，我们在将胰腺癌细胞系移植到裸鼠的异种移植模型中证实了该抑制剂的肿瘤抑制作用。确认给药组的肿瘤体积和重量被显着抑制。此外，对主要器官进行组织学评估，确认没有重大病变。