次世代マウスモデルおよび患者由来オルガノイドを用いた膵癌の新規治療標的の探索

使用下一代小鼠模型和患者来源的类器官寻找胰腺癌的新治疗靶点

• 批准号: 20J01362
• 负责人: 西川 義浩
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J01362/
• 关键词: 膵癌; Hes1

膵癌は本邦における悪性腫瘍死亡原因の第4位を占める最難治癌の一つであり、その病態解明と新規治療法の開発が急務となっている。膵癌は多数の遺伝子異常の蓄積により多段階的に発癌することが知られており、なかでもKRAS遺伝子変異は極めて重要な役割を担うと考えられているものの、その詳細な分子メカニズムには未だ不明な点が多い。申請者らは、これまでに膵癌マウスモデルおよび細胞株を用いた研究により、Hes1が変異Krasによる膵発癌(initiation)において重要な役割を果たすことを明らかにした。しかしながら、これまでの研究は、膵発癌におけるHes1の役割を明らかにしたのみであり、形成された膵癌におけるHes1の役割は不明であった。そこで本研究では、新規マウスモデル及び、オルガノイド培養を用いることで、膵癌の進行・維持におけるHes1の役割を明らかにし、膵癌の新しい治療標的を探索することを目的とした。令和3年度までの研究で、Hes1がPanINのinitiationにおいて腫瘍促進的な働きを行うものの、膵腫瘍形成のprogressionにおいてむしろ逆であり、膵腫瘍形成のphaseによってHes1の果たす役割が異なる可能性が示唆された。膵癌細胞株を用いた検証で、Hes1の欠損が腫瘍の悪性度の増悪につながることが判明し、さらにそれがMuc5acの制御を介していることが示唆された。そのため、令和4年度は、上記のマウス膵癌由来細胞株の解析を進め、（１）Hes1がMuc5acを介した悪性度の制御のさらなるメカニズムの解明を、in vivo・in vitroのモデルを用いて試みる。（２）加えて、ヒト膵癌においても同様の事が生じているか、ヒト膵癌の臨床データなどを用いて検証する。（３）さらに、得られた知見をヒト膵癌の治療に応用可能であるか検討することとした。

胰腺癌是最难治疗的癌症之一，占日本恶性肿瘤死亡的第四大原因，迫切需要阐明其发病机制并开发新的治疗方法。众所周知，胰腺癌由于众多基因异常的积累而分多个阶段发展，尽管KRAS基因突变被认为发挥着极其重要的作用，但详细的分子机制仍不清楚。通过使用胰腺癌小鼠模型和细胞系的研究，申请人发现Hes1在Kras突变引起的胰腺癌发生（起始）中发挥重要作用。然而，以往的研究仅揭示了Hes1在胰腺癌发生中的作用，Hes1在胰腺癌形成中的作用尚不清楚。因此，在本研究中，我们旨在阐明Hes1在胰腺癌进展和维持中的作用，并通过使用新的小鼠模型和类器官培养来寻找胰腺癌的新治疗靶点。截至 2021 财年的研究表明，虽然 Hes1 在 PanIN 启动过程中发挥肿瘤促进作用，但在胰腺肿瘤形成的进展中却相反，而且 Hes1 所发挥的作用可能会根据胰腺肿瘤形成的阶段而有所不同。 。使用胰腺癌细胞系的验证表明，Hes1 缺陷会导致肿瘤恶性程度恶化，并进一步表明这是由 Muc5ac 的调节介导的。因此，在2020财年，我们将继续分析上述小鼠胰腺癌来源的细胞系，并（1）利用体内和体外模型进一步阐明Hes1通过Muc5ac控制恶性肿瘤的机制。 (2)此外，我们将利用人类胰腺癌的临床数据来验证在人类胰腺癌中是否也出现同样的现象。 (3) 此外，我们决定检验所获得的知识是否可以应用于人类胰腺癌的治疗。

项目成果

Hes1は膵腫瘍の状況に応じて異なる役割を果たす

Hes1 根据胰腺肿瘤情况发挥不同的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: 西川 義浩; 塩川 雅広; 中村 武晴; 岡田 浩和; 宇座 徳光; 児玉 裕三; 妹尾 浩
• 通讯作者: 妹尾 浩

膵癌の進展におけるHes1の果たす役割について

Hes1在胰腺癌进展中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 丸井 彩子;西川 義浩;塩川 雅広
• 通讯作者: 塩川 雅広

Context-Dependent Roles of Hes1 in the Adult Pancreas and Pancreatic Tumor Formation.

Hes1 在成人胰腺和胰腺肿瘤形成中的上下文相关作用。

• DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.048
• 发表时间: 2022
• 作者: Marui S; Nishikawa Y; Shiokawa M; Yokode M; Matsumoto S; Muramoto Y; Ota S; Nakamura T; Yoshida H; Okada H; Kuwada T; Matsumori T; Kuriyama K; Fukuda A; Saur D; Aoi T; Uza N; Kodama Y; Chiba T; Seno H.
• 通讯作者: Seno H.

Context-Dependent Roles of Hes1 in the Adult Pancreas and Pancreatic Tumor Formation.

Hes1 在成人胰腺和胰腺肿瘤形成中的上下文相关作用。

• DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.048
• 发表时间: 2022
• 作者: Marui S; Nishikawa Y; Shiokawa M; Yokode M; Matsumoto S; Muramoto Y; Ota S; Nakamura T; Yoshida H; Okada H; Kuwada T; Matsumori T; Kuriyama K; Fukuda A; Saur D; Aoi T; Uza N; Kodama Y; Chiba T; Seno H.
• 通讯作者: Seno H.