Molecular mechanisms of pancreatic cancer progression induced by structural alternation of nucleic acids.

核酸结构改变诱导胰腺癌进展的分子机制。

• 批准号: 22K19517
• 负责人: 岸川 孝弘
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19517/
• 关键词: 膵癌; 二重鎖RNA; ノンコーディングRNA; 非コードRNA; 細胞外小胞; マウスモデル

今年度は、以下の３点について検討を行った。①ヒト膵癌検体を用いて、Z型核酸を特異的に検出する抗体による免疫染色を行った。すでに結果の得られているマウス膵癌モデルの検証結果と同様に、ヒト膵癌組織でも正常組織と比較してZ型核酸の発現が亢進していることを示した。②膵癌細胞株を用いて、Z型核酸を強制発現させることによる表現型の変化の観察を行った。まず人工Z型核酸を細胞内に導入する系の構築を試みたが、Z型核酸の細胞内での安定性について課題が残り、有意な表現型の変化を観察することができなかった。しかし、Z型核酸の産生を誘導する薬剤を投与することによって、膵癌細胞株においてネクロプトーシスシグナル経路が亢進することを示した。しかし細胞増殖には変化が認められず、癌細胞株にはネクロプトーシスを回避する機構が存在していることが示唆された。③Z型核酸に特異的に結合するタンパク質ドメイン(Zaドメイン,Zbドメイン)を有するベクターの作成を行った。このベクターを細胞株に発現させることで、細胞中のZ型核酸をpull downさせるアッセイ系を構築するための条件検討を行った。

今年，我们考虑了以下三点。 ① 使用人胰腺癌标本，用特异性检测 Z 型核酸的抗体进行免疫染色。与已经获得的小鼠胰腺癌模型的验证结果类似，结果显示，与正常组织相比，人类胰腺癌组织中Z型核酸的表达增强。 ② 使用胰腺癌细胞系，我们观察到由于强制表达Z型核酸而导致的表型变化。首先，我们尝试构建一个系统将人工Z型核酸引入细胞中，但Z型核酸在细胞内的稳定性仍然存在问题，我们无法观察到任何显着的表型变化。然而，我们发现，通过施用诱导 Z 型核酸产生的药物，可以增强胰腺癌细胞系中的坏死性凋亡信号通路。然而，没有观察到细胞增殖的变化，这表明癌细胞系具有避免坏死性凋亡的机制。 ③ 我们创建了一个具有与 Z 型核酸特异性结合的蛋白质结构域（Za 结构域、Zb 结构域）的载体。通过在细胞系中表达该载体，我们研究了构建在细胞中拉低 Z 型核酸的测定系统的条件。

项目成果

Lipolysis by pancreatic cancer‐derived extracellular vesicles in cancer‐associated cachexia via specific integrins

胰腺癌来源的细胞外囊泡通过特定整合素在癌症相关恶病质中进行脂肪分解

• DOI: 10.1002/ctm2.1089
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 10.6
• 作者: Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Kishikawa Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Fujishiro Mitsuhiro
• 通讯作者: Fujishiro Mitsuhiro

HNF1B‐driven three‐dimensional chromatin structure for molecular classification in pancreatic cancers

HNF1B驱动的三维染色质结构用于胰腺癌的分子分类

• DOI: 10.1111/cas.15690
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.7
• 作者: Kato Hiroyuki;Tateishi Keisuke;Iwadate Dosuke;Yamamoto Keisuke;Fujiwara Hiroaki;Nakatsuka Takuma;Kudo Yotaro;Hayakawa Yoku;Ijichi Hideaki;Otsuka Motoyuki;Kishikawa Takahiro;Takahashi Ryota;Miyabayashi Koji;Nakai Yousuke;Hirata Yoshihiro;Toyoda Atsushi;Mor
• 通讯作者: Mor

東京大学医学部消化器内科 基礎研究チーム(岸川グループ)

东京大学医学院消化内科基础研究组（岸川组）

Combination of serum human satellite RNA and miR-21-5p levels as a biomarker for pancreatic cancer

血清人类卫星 RNA 和 miR-21-5p 水平的组合作为胰腺癌的生物标志物

• DOI: 10.1016/j.isci.2023.106021
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.8
• 作者: Seimiya Takahiro;Suzuki Tatsunori;Iwata Takuma;Kishikawa Takahiro;Sekiba Kazuma;Shibata Chikako;Ishigaki Kazunaga;Fujiwara Hiroaki;Oyama Hiroki;Kanai Sachiko;Sato Tatsuya;Nakai Yousuke;Ishibashi Rei;Moriyama Masaru;Nakagawa Ryo;Ijichi Hideaki;Otsuka Motoy
• 通讯作者: Otsuka Motoy

Smaller extracellular vesicles are released from pancreatic cancer cells by the alteration of the lipid composition under low glucose conditions

在低葡萄糖条件下，通过脂质成分的改变，胰腺癌细胞释放出较小的细胞外囊泡

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.040
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.1
• 作者: Shibata Chikako;Otsuka Motoyuki;Seimiya Takahiro;Ishigaki Kazunaga;Miyakawa Yu;Kishikawa Takahiro;Fujishiro Mitsuhiro
• 通讯作者: Fujishiro Mitsuhiro