慢性ストレスによる前頭前皮質の機能変化の分子基盤とその役割

慢性应激导致前额皮质功能变化的分子基础和作用

基本信息

批准号：
13J04246
负责人：
篠原亮太
金额：
$ 2.53万
依托单位：
Kobe University (2015)Kyoto University (2013-2014)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J04246/
关键词：
ストレスドパミン受容体前頭前皮質うつ病情動行動

项目摘要

社会挫折や孤独から受けるストレスはうつ状態、快感覚の減弱、不安の亢進、注意や記憶力の低下など様々な認知情動変化を引き起こし、うつ病や統合失調症のリスク因子ともなる。一方で、短期的で克服可能なストレスはストレスへの馴化や抵抗性を高めることから、ストレスには適応的な側面も有することが示唆されている。これまで我々は、特にマウスうつ病モデルとされる社会挫折ストレスを用いて、単回のストレスは内側前頭前皮質（medial prefrontal cortex: mPFC）に投射するドパミン系を活性化してストレスによる情動変化を抑制すること、社会挫折ストレスの反復はこのmPFCドパミン系の活性化を抑制し、社会的忌避行動など情動変化を引き起こすことを示した。以上のことから、mPFCドパミン系はストレス抵抗性を高めることが示唆されるが、mPFCでストレス抵抗性を増強するドパミン受容体サブタイプとその作用機序は不明である。本研究では、mPFCドパミン系がストレス抵抗性を増強する作用機序の解析を行った。平成25年度から平成26年度にかけてはドパミン受容体サブタイプの同定とこのドパミン受容体サブタイプの作用を担うmPFCの神経細胞種の特定を行い、mPFCの興奮性神経細胞のD1受容体が社会挫折ストレスへの抵抗性を増強することを見出した。平成27年度はストレス抵抗性でのD1受容体の作用機序を検討した。社会的忌避行動を誘導しない単回の社会挫折ストレスではmPFC浅層の興奮性神経細胞の尖端樹状突起の造成と、この樹状突起でのスパイン増加がD1受容体依存的に誘導されることを見出した。以上の結果から、mPFC興奮性神経細胞のD1受容体は社会挫折ストレスへの抵抗性を増強すること、この過程にはmPFC浅層の興奮性神経細胞での尖端樹状突起の造成とスパイン増加が伴うことが示された。

社会失败和孤独的压力会导致各种认知情绪变化，例如抑郁症，愉悦的感觉衰减，焦虑增加，注意力和记忆力减少，也可能是抑郁症和精神分裂症的危险因素。另一方面，短期克服压力会增加对压力的习惯和抵抗力，这表明它也具有压力的适应性方面。到目前为止，我们已经使用社会挫折压力，这是小鼠抑郁症的模型，以表明单一压力激活投射到内侧前额叶皮层（MPFC）上的多巴胺系统来抑制压力引起的情绪变化，而社会挫折压力的重复会抑制这种MPFC多巴胺系统的激活，并引起情感上的社交行为。以上表明MPFC多巴胺系统会增加应激耐药性，但是多巴胺受体亚型增强了MPFC中的应激性抗性及其作用机理的抗应力。在这项研究中，我们分析了MPFC多巴胺系统增强应力抗性的作用机理。从2013年到2014年，我们确定了多巴胺受体亚型，并确定了负责该多巴胺受体亚型作用的MPFC的神经元类型，并发现MPFC兴奋性神经元中的D1受体增强了对社交挫折应激的抗性。 2015年，研究了D1受体在抗压力抗性中的作用机理。我们发现，没有引起社会驱逐行为的单一社会挫折压力导致在浅MPFC层中创建兴奋性神经元的根尖树突，并以D1受体依赖性方式在这种树突中增加脊椎。这些结果表明，MPFC兴奋性神经元中的D1受体增强了对社会挫折压力的抵抗力，并且该过程涉及浅MPFC层中兴奋性神经元中刺激性树突的产生和增加。