ドパミン受容体を介した前頭前皮質の神経回路成熟と情動制御での役割

前额皮质神经回路的成熟及其在多巴胺受体介导的情绪控制中的作用

基本信息

批准号：
16K18365
负责人：
篠原亮太
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

前頭前皮質は社会や環境の影響を大きく受け、ストレスへの感受性も高い。前頭前皮質の神経回路成熟は思春期を経て完了するため、思春期の経験や生育環境が大きく影響するが、その実態は不明な点が多い。我々は成体マウスの社会挫折ストレスを用い、単回ストレスは内側前頭前皮質（mPFC）のドパミンD1受容体サブタイプを活性化しmPFCの錐体神経細胞の樹状突起やスパインを造成してストレス抵抗性を増強すること、反復ストレスはmPFCドパミン系の機能低下やmPFCの錐体神経細胞の樹状突起萎縮を誘導し情動変化を促すことを見出した。本研究では、ドパミン受容体サブタイプによるmPFC神経細胞の機能形態変化の分子機序を明らかにすると共に、思春期でのmPFCの神経回路成熟におけるドパミン系の役割を調べ、神経発達異常やストレスに起因する精神疾患の病態解明に迫る。本年度は、単回ストレスによりmPFCでドパミンD1受容体依存的に発現が変化する軸索ガイダンス分子や細胞接着分子のストレス抵抗性への関与を検討した。各遺伝子に対する人工miRNAを培養神経細胞に導入し、当該遺伝子の発現が抑制されることを確認した。当該遺伝子に対する人工miRNAを発現するアデノ随伴ウイルスをマウスのmPFCに注入し、反復社会挫折ストレスに供して社会忌避行動など情動変化を調べた。これによりストレス抵抗性に関与する新規標的分子を見出しつつある。思春期の神経回路成熟でのドパミン受容体サブタイプの関与を検討するため、Drd1aおよびDrd2のfloxマウスと神経細胞種選択的にCreERT2を発現するマウスとを掛け合わせ、時期特異的にD1受容体およびD2受容体を欠損するマウスを作出した。

前额叶皮层受社会和环境的影响很大，并且非常容易受到压力。由于前额叶皮层中神经回路的成熟是通过青春期完成的，因此青少年的经验和不断增长的环境产生了重大影响，但现实尚不清楚。 We used social setback stress in adult mice, and found that single stress activates dopamine D1 receptor subtypes in the medial prefrontal cortex (mPFC) and creates dendrites and spines in the pyramidal neurons of mPFC to enhance stress resistance, while repetitive stress induces degradation of the mPFC dopamine system and dendritic atrophy of pyramidal MPFC的神经元，从而促进情绪变化。这项研究将阐明由于多巴胺受体亚型而导致的MPFC神经元功能形态变化的分子机制，并研究了多巴胺系统在青春期中MPFC中神经回路成熟的作用，并探索由神经产生症状引起的心理疾病的病理和应力。今年，我们研究了轴突引导分子和细胞粘附分子的参与，其中由于单应力，多巴胺D1受体依赖性方式的表达变化。每个基因的人造miRNA被引入培养的神经元中，并证实了该基因的表达被抑制。将表达人工miRNA的腺相关病毒注入小鼠的MPFC中，受到反复的社会挫折压力，并检查了情感上的变化，例如社会驱蚊行为。这导致发现与应力抗性有关的新型靶分子。为了研究多巴胺受体亚型在青少年神经回路成熟中的参与，我们选择性地将DRD1A和DRD2 Flox小鼠与在神经元细胞类型中表达CREERT2的小鼠相乘，而时间特别是缺乏D1和D2受体的小鼠。