光学活性スピロ環の新構築法の開発と抗腫瘍活性ラクトナマイシン類の不斉全合成研究

光学活性螺环构建新方法的开发及抗肿瘤活性内托霉素的不对称全合成研究

基本信息

批准号：
13J09080
负责人：
仲江朋史
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Lactonamycinは優れた抗菌抗腫瘍活性を持つ創薬リード化合物として期待されており、発見から15年以上経た今も全合成研究が盛んに行われている。一方、誘導体合成や不斉合成を可能とする効率的な合成法が開発できれば創薬研究へと役立つが、十分な報告例が無い。この理由として、六環性の高度に酸素官能基化された脱芳香族型キラルスピロラクトン骨格の存在が合成を困難としている。初年度は六環性のアグリコン部の効果的な合成法の開発に成功したので、当該年度の申請者の取り組みは本天然物の合成に応用可能な不斉スピロ環構築法の開発を目的とした。申請者の所属する研究室では、超原子価ヨウ素反応剤を利用した、グリーンケミストリーを意識した新規反応の開発を行っている。また、構造的な修飾を施したキラル有機ヨウ素触媒を用いた、高立体選択的な不斉スピロラクトン化反応の開発に成功している。一方、本法を標的天然物へと応用した場合、高い立体選択性が望めないことが初年度の研究により明らかとなった。そこで当該年度は新しいアプローチとして、アルキン側鎖活性化型のスピロ環構築法に着目し、不斉反応へと展開した。結果として、当研究室で開発したキラルヨウ素化合物はアルキン側鎖活性化型スピロ環構築にも有用で、高立体選択的な反応を開発した。本結果は、ヨウ素を用いた炭素－炭素結合形成を伴う不斉反応において、現在最も高いエナンチオ選択性を発現している。本新手法は芳香環から側鎖アルキンへの求核攻撃により反応が進行するため、電子豊富な芳香環由来の酸化ユニットを含む目的天然物の不斉合成への応用が期待できる。

乳霉素有望成为药物发现的先导化合物，具有优异的抗菌和抗肿瘤活性，即使在其发现超过15年后的今天，全合成研究仍在积极进行。另一方面，如果能够开发出一种能够进行衍生物合成或不对称合成的有效合成方法，这将对药物发现研究有用，但目前还没有足够的报道。其原因是六环、高度氧官能化、脱芳构化的手性螺内酯骨架的存在使得合成变得困难。第一年，我们成功地开发了一种有效的合成六环苷元部分的方法，因此申请人这一年的努力旨在开发一种可用于合成该天然产物的不对称螺环的构建方法。做过。申请人的实验室正在开发一种使用高价碘反应物的新反应，并考虑到绿色化学。我们还成功开发了一种使用结构改性的手性有机碘催化剂的高度立体选择性不对称螺内酯化反应。另一方面，第一年的研究表明，当这种方法应用于目标天然产物时，不能期望高立体选择性。因此，作为一种新的方法，我们今年重点研究了利用炔侧链活化的螺环构建方法，并将其发展为不对称反应。因此，我们实验室开发的手性碘化合物也可用于构建具有活化炔侧链的螺环，并且我们已经开发出高度立体选择性的反应。该结果表明，目前最高的对映选择性在涉及使用碘形成碳-碳键的不对称反应中表现出。该新方法中，反应通过从芳环到侧链炔烃的亲核攻击进行，因此有望应用于含有来自富电子芳环的氧化单元的目标天然产物的不对称合成。