Drug Discovery Targeting Mitochondrial Iron Sulfur Protein MiNT, a Novel Molecular Target for Anti-Mitochondrial Therapy

靶向线粒体铁硫蛋白 MiNT 的药物发现，一种抗线粒体治疗的新分子靶点

基本信息

批准号：
22K19383
负责人：
永澤秀子
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

様々ながんにおいて高発現しえているCISD3遺伝子は、ミトコンドリアマトリックスに局在する鉄硫黄タンパク質MiNTをコードし、細胞内の鉄、Fe-S、および活性酸素のホメオスタシスに関与する。抗ミトコンドリア治療戦略としてMiNTを標的とする酸化ストレス誘導剤の開発に取り組んだ。MiNT結合リガンドとして知られるチアゾリジン系糖尿病薬（TZD）をリード化合物として、各種誘導体の合成を行った。チアゾリジンジオンをはじめとする種々の複素還カルボニル誘導体と各種アルデヒド誘導体とのKnoevenagel 反応によって多様性志向合成を行い、種々の誘導体を設計・合成した。これらとMiNTタンパク質とのドッキングシミュレーションを行い、親和性の高いと予想される候補化合物をスキャフォールドとして蛍光基、共有結合性基を導入した誘導体をMiNT標的プローブとして合成した。

高表达的CISD3基因编码位于线粒体基质中的铁硫蛋白薄荷，并参与细胞内铁，Fe-S和活性氧的稳态。我们一直致力于开发靶向薄荷的氧化应激诱导剂，作为一种抗七个疗法策略。使用基于噻唑啉的糖尿病药物（TZD）（称为薄荷结合配体）合成各种衍生物，作为铅化合物。通过各种复合物还原的羰基衍生物（包括噻唑烷二酮和各种醛衍生物）的knoevenagel反应设计和合成了各种衍生物。进行了对接模拟和薄荷蛋白之间的模拟，并将预测具有高亲和力的候选化合物合成为脚手架，引入荧光基团的衍生物和共价键组作为薄荷目标探针引入。

项目成果

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专利数量（0）

Development of photocaged peroxides for the control of oxidative stress in mitochondria

开发用于控制线粒体氧化应激的光笼过氧化物

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Mieko Tsuji;Haruno Taira;Tasuku Hirayama;Hideko Nagasawa
通讯作者：
Hideko Nagasawa

ミトコンドリア放出型光ケージドペルオキシド化合物の開発研究

线粒体发射型光笼式过氧化物化合物开发研究

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
辻美恵子;平山祐;永澤秀子
通讯作者：
永澤秀子

Synthesis and photochemical properties of caged peroxides for photocontrol of cellular oxidative stress

用于光控制细胞氧化应激的笼过氧化物的合成和光化学性质

DOI：
10.1039/d3cc01192e
发表时间：
2023
期刊：
Chemical Communications
影响因子：
4.9
作者：
Tsuji Mieko;Taira Haruno;Udagawa Taro;Aoki Tatsuya;Hirayama Tasuku;Nagasawa Hideko
通讯作者：
Nagasawa Hideko

CD44v陽性治療抵抗性子宮頸癌の酸化ストレス耐性の抑制による化学療法増感

通过抑制 CD44v 阳性宫颈癌的氧化应激抵抗来提高化疗敏感性