金属相互作用天然物の大規模類縁体構築による機能解明と新機能分子創製

通过构建金属相互作用天然产物的大规模类似物来阐明功能并创建新的功能分子

基本信息

批准号：
22KJ1146
负责人：
竹内碧
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1146/
关键词：
ペプチド全合成構造決定有機合成化学天然物固相合成

项目摘要

本研究は、金属との相互作用により特異な物理化学的・生物学的機能を示すペプチド系複雑天然物デルフチバクチンの構造機能相関解明と新規抗菌分子創出を目的とする。天然物類縁体群の合成と機能評価を基盤として得られる大規模かつ高精度な機能情報から、類縁体群の構造機能相関を解明し、金属イオンとの相互作用に基づく新規抗菌活性分子の創製を目指す。本天然物の立体化学決定と、大規模類縁体ライブラリー構築に向けて、当該年度はデルフチバクチンの堅牢性に優れた固相合成法を確立した。具体的には以下の4点の進捗を得た。(1)デルフチバクチンの構成要素であり、合成的供給を要する非タンパク質構成アミノ酸について、固相合成に適用するためにFmoc保護アミノ酸として調製した。側鎖の極性官能基を酸で除去可能な保護基で保護した。(2)3つの連続した不斉中心を有する第1残基のγアミノ酸は、不斉アルドール反応を基軸に、基質の立体化学とルイス酸添加の有無を使い分けることで立体選択的に8種類のジアステレオマーを調製した。(3)強塩基を用いて求核置換反応を促進することにより、デルフチバクチンC末端の環状ヒドロキサム酸を効率的に固相に導入する条件を確立した。(4) 固相における無痕跡型Staudingerライゲーションにより、α,β-デヒドロアミノ酸部位を立体選択的かつ高効率的に構築した。以上の確立した条件を用いて、天然物として想定されるジアステレオマーのうち1種類を選択して固相合成を行い、デルフチバクチンの平面構造を構築した。今後これを用いて各ジアステレオマーを網羅合成し、構造決定につなげる。

这项研究旨在阐明基于复杂肽的天然产物Delphtibactin的结构和功能相关性，该产物通过与金属的相互作用表现出独特的物理化学和生物学功能，并创建新的抗菌分子。根据自然产物类似物的合成和功能评估获得的大规模，高度准确的功能信息，我们旨在阐明模拟组的结构和功能相关性，并基于与金属离子的相互作用创建新的抗菌活性分子。为了准备这种天然产物的立体化学和大规模模拟库的构建，今年，我们建立了一种固相合成方法，具有极好的delphtibactin。具体而言，取得了以下四个进展。（1）非蛋白质 - 固定氨基酸是Delphtibactin的组成部分，需要合成供应，以FMOC保护的氨基酸作为固相合成。侧链的极性官能团通过可解除酸的保护组保护。（2）通过使用底物的不同立体化学，以及是否基于不对称的aldol反应，使用不同的立体化学来制备了第一个具有三个连续不对称中心的残基处的γ-氨基酸。（3）通过使用强碱基促进亲核取代反应，建立了条件，以有效地在Delphtibactin的C-末端引入环状羟氨基酸到固相中。（4）在固相中的无可育曲丁格（Staudinger）连接允许立体选择性且高效地构建α，β-脱氢氨基酸位点。使用上述条件，选择了作为天然产物预期的一个未映异构体，并进行了固相合成以构建Delphtibactin的平面结构。这将用于全面合成每个非对映异构体，从而导致结构确定。