Development of a platform for drug discovery by isolation and synthesis of novel natural products derived from unculturable marine cyanobacteria

通过分离和合成源自不可培养的海洋蓝藻的新型天然产物来开发药物发现平台

基本信息

批准号：
21KK0099
负责人：
吉田将人
金额：
$ 12.15万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-10-07 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、シアノバクテリアから生産される生物活性天然物、特にペプチド系化合物に焦点をあて、米国カリフォルニア大学Gerwick教授との国際共同研究の推進を通じて、海外原産難培養性シアノバクテリアの培養方法の確立、および生物活性天然物の探索、有機合成化学による誘導体合成法の確立と構造活性相関研究へ展開することで、リード化合物創出のブレークスルーとなり得る創薬基盤の構築を目標としている。令和３年度は難培養性シアノバクテリア由来の天然物の単離、合成について検討し、以下にその概要を示す。・抗リーシュマニア活性を示す鎖状リポペプチドviridamide類の全合成を検討し、Gerwickらによって提唱された構造に誤りがあることを明らかにした。構造改訂に向けて異性体の合成を進めた結果、構成アミノ酸の立体配置に誤りがあることを見出したが、依然として天然物とNMRスペクトルが一致しないことがわかった。構造決定および構造活性相関研究に向けて、多様性指向型合成法の確立を検討している。・Gerwick研との共同研究によって構造活性相関を明らかにした抗トリパノソーマ活性をもつペプチド性天然物Iheyamide類について (J. Nat. Prod. 2021, 84, 2587.)、全合成を通じて本化合物の量的供給を達成した。さらなる生物活性を明らかにするために、合成品をもちいてエボラ出血熱とCOVID-19を対象としたウイルス感染阻害活性試験を検討している。・海洋シアノバクテリア抽出物に含まれる化合物群の分子ネットワークを構築した。この分子ネットワークを手がかりとして新規化合物を単離し、honuaiakeamide類と命名した4種の平面構造を決定した。さらに、このシアノバクテリアのゲノム解析によって予測された生合成遺伝子クラスターの一つが、これらhonuaiakeamide類の生合成を担っていることを明らかにした。

This research focuses on biologically active natural products produced from cyanobacteria, especially peptide-based compounds, and aims to establish a drug discovery platform that could be a breakthrough in the creation of lead compounds by promoting international collaboration with Professor Gerwick, University of California, USA, and by establishing a method for culturing cyanobacteria that is hard to cultivate overseas, searching for biologically active natural products, establishing methods for使用有机合成化学和开发结构活性关系研究来合成衍生物。在2021财政年度，我们研究了源自难以培养的蓝细菌的天然产物的分离和合成，并在下面显示了轮廓。 - 我们研究了表现出抗Leishmania活性的链脂肽蛋白肽的总合成，并揭示了Gerwick等人提出的结构存在误差。由于异构体与结构修订的合成，我们发现成分氨基酸的构型存在错误，但发现NMR光谱仍然与天然产物不符。我们正在考虑建立一种以多样性为导向的合成方法来确定结构和结构活性关系研究。 - 该化合物的定量供应是通过完全合成具有抗肌体活性的肽天然产物Iheyamides来实现的，这是通过与Gerwick Institute的联合研究揭示的（J. Nat。2021，84，2587。）。为了阐明进一步的生物学活性，我们正在考虑对埃博拉病毒和COVID-19的病毒感染抑制活性的合成研究。 - 构建了海洋蓝细菌提取物中包含的化合物的分子网络。使用该分子网络作为线索，分离出新的化合物，并确定了四个指定的Honuaiakeamides的平面结构。此外，据透露，通过该蓝细菌的基因组分析预测的生物合成基因簇之一是这些honuaiakeamides的生物合成。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

University of California, San Diego(米国)

加州大学圣地亚哥分校（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Ningbo University(中国)

宁波大学（中国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

分子ネットワーク解析を活用した海洋性シアノバクテリア由来新規化合物の効率的探索

使用分子网络分析有效搜索源自海洋蓝藻的新化合物

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
倉澤岳志;園原照隆;菅原章公;尾﨑太郎1;浅井禎吾;廣川瑞樹，森下陽平，塚田健人，菅原章公，尾﨑太郎，浅井禎吾;本間悠人，菅原章公，森下陽平，塚田健人，尾﨑太郎，浅井禎吾;佐藤由希，西村壮央，志賀皓介，菅原章公，菊地晴久;小川慧人，植草義徳，木内文之，William H. Gerwick，菊地晴久
通讯作者：
小川慧人，植草義徳，木内文之，William H. Gerwick，菊地晴久

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