可逆的V-ATPase阻害機構の解明に向けた環状ペプチドプローブの創製と応用

环肽探针的创建和应用阐明可逆的V-ATP酶抑制机制

基本信息

批准号：
22H02207
负责人：
吉田将人
金额：
$ 11.15万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、強力かつ可逆的なV-ATPase阻害活性を示す環状ペプチド天然物デストラキシン類の作用機序解明を目的に、構造活性相関研究を基盤として、天然物と同様の生物活性を示す分子プローブの創製を検討している。2022年度は、デストラキシン類の活性発現に必要な真の官能基を特定するために、細胞内で天然物の構造に変化する誘導体（プロドラック）を設計・合成を行い、癌細胞を用いた生物活性評価を検討した。天然物の合成中間体に対して、アシル化などの修飾を施すことにより数種類のプロドラック誘導体の合成を達成した。この際、合成中間体からの誘導が困難であることがわかった構造については、部分構造から合成を行うことで、所望の誘導体を合成することに成功した。一方、側鎖にハロゲン元素を導入する際、用いる反応条件で基質が分解、または再現性が得られないという問題があり、今後さらに条件を検討して所望の誘導体を合成できる方法を見いだす必要がある。得られた誘導体については、複数の癌細胞を用いて細胞毒性を評価した。その結果、活性を示した化合物と示さなかった化合物を比較することで、活性発現に必須となる官能基の特定に至った。目的とした活性発現に必須となる官能基の特定に成功したことから、この知見を基盤として、天然物と同等の生物活性を示す環状ペプチドプローブの創製に向けて、プローブ化に必要な置換基の導入位置について検討する予定である。

在这项研究中，我们旨在阐明环肽天然产物 destraxins 的作用机制，它表现出强大且可逆的 V-ATP 酶抑制活性，我们正在考虑创建一种探针。 2022年，为了鉴定destraxins活性表达所必需的真正官能团，我们将设计和合成在细胞内转变为天然产物结构的衍生物（前药），并利用癌细胞设计和合成衍生物对在细胞中转变为天然产物结构的（前药）进行了生物活性评估。我们通过对天然产物合成中间体进行修饰，如酰化等，实现了几类前药衍生物的合成。此时，对于难以从合成中间体衍生的结构，我们通过从部分结构合成，成功合成了所需的衍生物。另一方面，当在侧链中引入卤素元素时，存在底物可能分解或在所使用的反应条件下无法获得重现性的问题，因此需要进一步研究条件并寻找方法即可合成所需的衍生物。使用多种癌细胞评价所得衍生物的细胞毒性。结果，通过比较显示出活性的化合物和没有显示出活性的化合物，他们能够识别出对于表达活性至关重要的官能团。在成功鉴定出表达所需活性所必需的官能团后，我们将以此知识为基础来鉴定探针形成所需的取代基，以创建具有与天然产物相同的生物活性的环肽探针该公司计划考虑其推出地点。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

絶対立体配置の決定に向けたJBIR-141の全合成研究

JBIR-141 绝对构型测定的全合成研究

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Li Yuanlin;Zheng Tianfang;Liu Yanxiang;Levchenko Georgiy G.;Han Wei;Pashchenko Aleksey V.;Sasaki Shin‐ichi;Tamiaki Hitoshi;Wang Xiao‐Feng;Masaki Okumura;八十島浩太郎，吉田将人，新家一男，土井隆行
通讯作者：
八十島浩太郎，吉田将人，新家一男，土井隆行

細胞毒性環状デプシペプチドTrichomide Dの全合成および構造改訂

细胞毒性环缩酚肽 Trichomide D 的全合成及结构修正