アミノ酸シグナルを標的とした難治性骨系統疾患に対する根本的治療法の開発

针对氨基酸信号的难治性骨病基础治疗方法的开发

• 批准号: 22KJ2581
• 负责人: 徳村 和也
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: Gifu Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2581/
• 关键词: 異所性骨化; アミノ酸トランスポーター; Slc7a5

異所性骨化 (heterotopic ossification = HO) は筋肉や脂肪などの軟組織に病的な骨組織が形成される現象である。HOは早期治療が困難である点、根本的治療法が確立されていない点、および外科手術による異所性骨の除去は禁忌とされている点から、早期予測診断技術・根本的治療薬の開発は喫緊の課題である。我々はこれまでに、マウスHO組織の間葉系幹細胞(MSC)においてSlc7a5が高発現すること、およびMSC特異的にSlc7a5を欠損させたマウスではHOの発症・進展が抑制されることを明らかにした。しかし、それらの詳細なメカニズムは不明である。そこで、本研究では、HOモデルマウスや臨床検体を用いて、Slc7a5イメージングによるHOの発症・進展予測の確立、Slc7a5阻害による異所性骨の縮小および骨化の抑制メカニズムの解明を目的とする。本年度は、軟骨細胞細胞におけるSlc7a5の発現が異所性骨化の進展に関与しているのかを検討するため、軟骨細胞特異的Slc7a5欠損マウスをを用いてHOモデルを作製し、μCTイメージングにより異所性骨の組織量を定量した。また、MSCのSlc7a5阻害によりHOが抑制されるメカニズムを検討するため、MSC特異的Slc7a5欠損マウスを用いて、MSCの初代培養を行い、mTORC1シグナル関連分子の発現量を定量した。その結果、軟骨細胞特異的Slc7a5欠損マウスとコントロールマウスの間には異所性骨の形成に有意な差が見られなかった。MSC特異的Slc7a5欠損マウスのMSCではmTORC1シグナル関連分子の発現が低下していることが確認された。

异位骨化（HO）是肌肉、脂肪等软组织中形成病理性骨组织的现象。 HO的早期治疗困难，尚未建立根本治疗方法，并且禁忌手术切除异位骨，因此需要开发早期预测诊断技术和基础治疗药物。我们之前已经证明，Slc7a5 在小鼠 HO 组织的间充质干细胞 (MSC) 中高表达，并且在 MSC 特异性缺失的小鼠中，HO 的发生和进展受到抑制。然而，它们的详细机制尚不清楚。因此，在本研究中，我们利用 HO 模型小鼠和临床标本，旨在利用 Slc7a5 成像预测 HO 的发病和进展，并阐明通过抑制 Slc7a5 抑制异位骨收缩和骨化的机制。今年，为了研究软骨细胞中Slc7a5的表达是否参与异位骨化的发生，我们使用软骨细胞特异性Slc7a5缺陷小鼠创建了HO模型，并使用μCT成像观察了表达量的差异。对焦点骨组织进行量化。此外，为了研究MSC中Slc7a5抑制作用抑制HO的机制，我们使用MSC特异性Slc7a5缺陷小鼠进行MSC的原代培养，并定量mTORC1信号相关分子的表达水平。结果，软骨细胞特异性Slc7a5缺陷小鼠和对照小鼠之间的异位骨形成没有观察到显着差异。证实MSCs特异性Slc7a5缺陷小鼠的MSCs中mTORC1信号相关分子的表达降低。