Molekulare und funktionelle Charakterisierung von Proteasedefekten, die mit neurodegenerativen Erkrankungen im Kindesalter assoziiert sind

与儿童神经退行性疾病相关的蛋白酶缺陷的分子和功能特征

• 批准号: 71002056
• 负责人: Professor Dr. Robert Steinfeld
• 金额: --
• 依托单位: Kinderspital Zürich
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/71002056?language=en
• 关键词: Molekulare; und; funktionelle; Charakterisierung; von

Der Funktionsausfall unterschiedlicher lysosomaler Proteasen kann zu einer Neurodegeneration des Gehirns führen und mit der Akkumulation von charakteristischen Lipopigmenteinschlüssen in den Lysosomen einhergehen. Die hieraus resultierenden Erkrankungen werden zu den neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL) gezählt. Beim Menschen führen Defekte der Tripeptidyl-Peptidase I (TPP-I) oder von Cathepsin D (CatD) zu einem fortschreitenden bereits im Kleinkindesalter beginnenden Verlust der motorischen und kognitiven Fähigkeiten sowie der Sehkraft. Im Tiermodell führen zusätzlich zum TPP-I- oder CatD-Defekt ein kombinierter Verlust von Cathepsin B und L sowie ein Ausfall von Cathepsin F zu einer NCL-ähnlichen Erkrankung. Allen NCL-Formen gemeinsam ist der selektive Untergang neuronaler Zellen und retinaler Rezeptorzellen, der sich als kortikale und cerebelläre Hirnatrophie sowie retinale Degeneration manifestiert. Dabei ist bisher nicht verstanden, warum der Funktionsausfall ubiquitär exprimierter Proteasen zu einem spezifisch neurodegenerativen Krankheitsbild führt. Im beantragten Projekt sollen die spezifisch neurodegenerativen Mechanismen, die aus einer Protease-Defizienz resultieren, untersucht werden. Neu entdeckte Protease-Mutanten sowie andere mit einer NCL-Erkrankung assoziierte mutante Proteine sollen exprimiert und ihre vollständigen oder partiellen Funktionsverluste charakterisiert werden. Weiterhin soll die Wirkung der Protease-Defizienz auf grundlegende zelluläre Vorgänge wie Teilungsrate, Energiehaushalt und Apoptoserate ermittelt werden. Schließlich sollen molekulare Interaktionspartner von TPP-I und CatD durch massenspektrometrische Analysen von Co-Affinitäts-gereinigten Proteinen identifiziert werden. Die Validität der identifizierten Interaktionen soll durch ergänzende Methoden wie Immunpräzipitation und Kolokalisation mittels Immunofluoreszenz-Mikroskopie belegt werden. Zur Klärung möglicher Interaktionen oder synergistischer Effekte von TPP-I und CatD sollen cln2 +/- Mäuse mit ctsd +/- Mäusen gekreuzt werden und die Auswirkungen auf Krankheitsverlauf und Überlebenszeit in den kombinierten Mausmodellen erforscht werden.

der funktionsausfall Unterschiedlicher溶酶体蛋白酶kann Zu einer神经退行性转变des gehirnsführensführen和mit der akkumulation von charakteristischenlipopigmenteinschlüssenschlüssenin den lysosomen einhergehen。 Die hieraus ructierenden erkrankungen werden zu den neuronalen ceroid-lipofuszinosen（ncl）gezählt。 BeimMenschenFührendefekte der三肽酶I（TPP-I）Oder Von Catherpsin d（Catd）该公司已开始从新时代的最新趋势开始。这是一个层次模型，是TPP-ODER CATD-DEFEKT EIN KOMBINIRTER VERLUST VON CAREPSIN B und Sowie Ein Ausfall Von Chartepsin f Zu Einl einer ncl-einer ncl-ähnlichenErkrankung。 Allen ncl格式Gemeinsam是Der selektive untergang神经元者Zellen und视网膜Rezeptorzellen，der Sich als kortikale andCerebelläreHirnatrophie sowie sowie sowie sowie sowie sowie sowie sowie sowie nerinale nerinale eveneration corpestiert。 dabei ist bisher nicht veransten，warum der funktionsausfallubiquitärexprimierter proteasen zu einem spezifisch neurodegenerativen vir krankheitsbildführt。 im beantragten projekt sollen die spezifisch神经退行性机构，迪纳·埃纳蛋白酶蛋白酶 - defizienz ructieren，untersucht奇怪。怪异是一个亲杂种的蛋白酶 - 苏丹·苏维·安德烈·米滕（Andere Mitten）。怪异的sol die wirkung protease-defizienz auf grundlegendezellulärevorgängewie teilungsrate，energiehausht und poptostore ermittelt ermittelt werden。怪异的溶胶是Interaktionspartner von的参与者TPP-I和CATD是对共同含量分析的分析分析，是一种与Kolokalisation Mittels不完整的方法不完整的识别方法。 TPP-I和CATD的分析分析是在Solren cln2+/-mäuseMittsd+/-中，我们是负责Krankheitsverlauf和den Kombinierten Mausmodellen Erforschtswerden的Krankheitsverlauf和überlebenszeit。