成長ホルモンパルスジェネレーターの電気生理学的同定

生长激素脉冲发生器的电生理鉴定

基本信息

批准号：
09876077
负责人：
西原真杉
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

成長ホルモン(GH)は下垂体より間欠的に、すなわちパルス状に分泌されており、そのパルスパターンが生理作用の発現を第一義的に決定している。例えば、ラットにおいては雄ではほぼ正確に3.3時間毎に高振幅の分泌が起こるが、雌では高頻度で低振幅の分泌が起こり、このような分泌パターンの差が体成長の性差の原因となっている。一方、我々はヒトGH(hGH)遺伝子を導入した形質転換ラットを作出することに成功している。このラットには顕著な肥満、高血糖、インスリン抵抗性などが発現し、典型的なインスリン非依存性糖尿病が惹起された。我々はその根本的な原因はGHのパルス状分泌が欠如したためであると考え、hGHを間欠的に投与したところ、これらの病態が大きく改善した。すなわち、GHのパルスパターンが糖・脂質代謝の制御に関与していることが明かとなり、中枢による代謝制御機構の解明に、GHパルスジェネレーターの興奮性を直接モニターするシステムが期待されている。本研究は、未だ同定されていないGHパルスを誘起する視床下部神経機構、すなわちGHパルスジェネレーターの電気活動を記録するシステムの確立を試みたものである。下垂体からのGHのパルス状分泌を制御している視床下部のGH放出ホルモン(GRH)ニューロンとGH放出抑制ホルモン(SRIF)ニューロンの存在する領域のニューロン群の電気活動を多ニューロン発射活動記録法を用いて記録したところ、それぞれの領域から間欠的な興奮を示す特徴的なニューロン群の電気活動が記録できた。GHの分泌を促進するGH-releasing peptideを投与することにより、GH放出を促進する部位の活動は低下し、GH放出を抑制する部位の活動は上昇した。これらの結果は、本研究により記録された電気活動が、GHのパルス状分泌の制御に関わるものであることを示唆している。

生长激素（GH）间歇性分泌，即以垂体的脉冲方式分泌，脉冲模式主要决定生理效应的发生。例如，在大鼠中，男性几乎每3.3小时一次一次每3.3小时发生高振幅分泌，而在女性中，经常发生低振幅分泌，分泌模式的这种差异是人体生长性别差异的原因。另一方面，我们成功地产生了与人类GH（HGH）基因引入的转化大鼠。大鼠患有明显的肥胖，高血糖和胰岛素抵抗，导致典型的非胰岛素依赖性糖尿病。我们认为根本的原因是缺乏GH的脉冲分泌，当间歇性地给药时，这些条件会显着改善。换句话说，已经揭示了GH脉冲模式与糖和脂质代谢的调节有关，并且预计可以直接监测GH脉冲发生器的兴奋性的系统被监测，以阐明中央控制的代谢控制机制。这项研究试图建立一个记录下丘脑神经机制的电活动的系统，该系统诱导尚未鉴定的GH脉冲，即GH脉冲发生器。当在下丘脑中GH释放激素（GRH）和GH-释放抑制激素（SRIF）神经元的神经元的电活性在下丘脑中使用多内神经元录制的抗电neurons的抗脑子活性，从而记录了垂体中GH的脉冲分泌的脉冲分泌。通过施用促进GH分泌的GH释放肽，在促进GH释放的位点的活性减少了，并且在抑制GH释放的位点的活性增加了。这些结果表明，这项研究记录的电活动涉及GH脉冲分泌的调节。