哺乳類における脳の性分化機構の解析

哺乳动物大脑性别分化机制分析

基本信息

批准号：
19040004
负责人：
西原真杉
金额：
$ 4.1万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19040004/
关键词：
脳・神経発生・分化性ステロイド遺伝子行動学

项目摘要

哺乳類における脳の性差は、発生過程の特定の時期(臨界期)に脳がアンドロジェンに曝露されるか否かによって生じる。アンドロジェンは脳内の細胞において芳香化酵素によりエストロジェンに代謝され、エストロジェン受容体と結合して特定遺伝子群の転写を活性化することにより脳の性分化を誘導する。我々は、齧歯類の周生期の脳において性ステロイド依存性発現の高まるグラニュリン遺伝子が、脳の雄性化に関与していることを示している。本研究においては、グラニュリン・ノアウト(KO)マウスを用いて、グラニュリンによる脳の性分化の誘導機序について検討を行った。不安傾向を検討した結果、野生型(WT)マウスにおいて雄は雌と比較すると不安傾向が低いという性差の存在が示された。一方、KOマウスにおける雄不安傾向はWTの雄より高く、雌とほぼ同じレベルであった。青斑核は不安様行動への関与が示唆されているが、青斑核の体はWTマウスでは雄に比べて雌の方が大きい傾向が見られ、KOマウスでは雌雄のWTマウスよりも有意に大きくかつ性差も認められなかった。グラニュリンは青斑核の発達を抑制することで形態学的な性差を形成し、不安傾向の性差を発現させていることが示唆された。さらに、周生期のWTマウスおよびKOマウスの視床下部における遺伝子およびタンパク質の網羅的発現解を行い、グラニュリンの下流に存在する分子の同定を試みた。その結果、LIMホメオボックス遺伝子Lhx1およびやはりLIMドメインを持つタンパク質であるLASP1の発現がKOマウスにおいて減少していた。これらの結果より、神経細胞の分化や発達関与していると考えられているLIMドメインをもつタンパク質がグラニュリンの機能発現に関与していることが示唆された。

当大脑在发育过程的特定时间（关键时期）暴露于雄激素时，哺乳动物的大脑性别差异就会发生。雄激素是通过雌激素中细胞中细胞中的芳族酶代谢的，并通过与雌激素受体结合并激活特定基因的转录来诱导大脑的性分化。我们表明，在啮齿动物的围卷骨肉大脑中增加了性类固醇依赖性表达的颗粒蛋白基因参与大脑的气化。在这项研究中，我们调查了使用颗粒蛋白无（KO）小鼠诱导颗粒蛋白诱导大脑性分化的机制。对焦虑趋势的研究表明，男性的性别差异比野生型（WT）小鼠的女性较小的焦虑趋势。另一方面，KO小鼠的男性焦虑趋势高于WT雄性，几乎与女性相同。尽管已经提出层层层属与焦虑症行为有关，但在女性中，雌性的身体比男性中的男性更有可能大，而在KO小鼠中，雌性的身体比男性和雌性WT小鼠大得多，并且观察到没有性别差异。有人提出，颗粒蛋白通过抑制院的发展并在焦虑趋势中发展性别差异来形成形态学差异。此外，基因和蛋白质在骨per骨WT和KO小鼠的下丘脑中全面表达，并试图鉴定颗粒蛋白下游的分子。结果，在KO小鼠中降低了Lim Homenobox基因LHX1和LASP1的表达，也是一种带有LIM结构域的蛋白质的表达。这些结果表明，具有LIM结构域的蛋白质被认为与神经元分化和发育有关，与颗粒蛋白的功能表达有关。