ストレス条件下の神経新生におけるシクロオキシゲナーゼとプログラニュリンの相互作用

应激条件下环氧合酶和颗粒体蛋白前体在神经发生中的相互作用

基本信息

批准号：
14F04906
负责人：
西原真杉
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14F04906/
关键词：
神経新生ストレスシクロオキシゲナーゼプログラニュリン

项目摘要

海馬歯状回では成熟後の個体においても恒常的に神経の新生が行われている。近年、ストレス条件下にある動物ではこの神経新生が抑制されることが明らかとなった。我々は以前、脳内でのストレス情報仲介因子としてシクロオキシゲナーゼ―２（COX-2）を同定した。一方、我々は成長因子プログラニュリン（PGRN）が性ステロイドや走行運動による神経新生の促進を仲介することを見出している。そこで本研究では、急性感染ストレスモデルとしてリポ多糖（LPS）の腹腔内投与を行い、海馬でのストレス性神経新生抑制機構におけるCOX-2関連シグナルとPGRNの役割を明らかにすることを目的としている。LPSは海馬での神経新生を抑制する一方でCOX-2関連シグナルを活性化すること、またこの減少はCOX-2の阻害により重篤化することが明らかとなり、COX-2関連シグナルが海馬での神経新生に対して保護的な役割をもつことが示された。さらに、ストレスにより分泌が増加するグルココルチコイドは、このCOX-2関連シグナルを抑制することにより神経新生を抑制することが示された。一方、LPS投与により海馬におけるPGRNの発現が増加してミクログリアの過剰な活性化、リソソーム関連遺伝子や炎症性サイトカインの発現を抑制するとともに、神経新生の抑制を緩和することが明らかとなった。このことは、PGRNはLPSによって誘発される神経炎症を抑制することにより神経新生を維持していることを示唆している。本研究によりストレスによる海馬神経新生の抑制機構の一端が明らかとなり、ストレスによる認知機能の低下や鬱病の発症機序の解明にも大きく寄与することが期待される。

海马齿状回还经历了成熟个体中神经的持续新发生。近年来，已经揭示了这种神经发生在压力条件下被动物抑制。我们先前将环氧合酶-2（COX-2）确定为大脑中的应力信息介体。同时，我们发现生长因子易生蛋白（PGRN）介导了通过性类固醇和锻炼促进神经发生的。因此，这项研究旨在阐明COX-2相关信号和PGRN在抑制海马中通过脂多糖（LPS）在胁迫诱导的海马神经发生模型中抑制压力的作用。 LPS抑制海马中的神经发生，但激活COX-2相关的信号，并且由于COX-2的抑制，这种降低严重，表明与COX-2相关的信号具有保护性的保护作用，以抵抗海马的神经发生。此外，被压力分泌的糖皮质激素通过抑制该COX-2相关信号抑制神经发生。另一方面，LPS给药已被证明会增加海马中PGRN的表达，从而抑制了小胶质细胞的过度激活，与溶酶体相关基因的表达和炎性细胞因子的表达，并减轻了神经发生的抑制。这表明PGRN通过抑制LPS诱导的神经炎症来维持神经发生。这项研究揭示了由压力引起的海马神经发生机制的一部分，预计将对阐明压力导致认知能力下降和抑郁的机制产生重大贡献。