IκB-ζ欠損マウスが自然発症する自己免疫疾患の病因の解明

阐明 IκB-ζ 缺陷小鼠自发发生的自身免疫性疾病的发病机制

基本信息

批准号：
12J04191
负责人：
大熊敦史
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research (2013)Tohoku University (2012)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04191/
关键词：
IκB-ζ シェーグレン症候群アポトーシス STAT3

项目摘要

転写制御因子IκB-ζを上皮細胞特異的に欠損するマウスはシェーグレン症候群に類似した自己免疫疾患を発症する。シェーグレン症候群は、女性優位に発症する自己免疫疾患であり、潜在的なケースを含めると国内に数十万人の患者がいると推定されている。また、その標的組織は外分泌腺など上皮組織であることがその特徴であり、上皮におけるIκB-ζの働きを解明することは、autoimmune epithelitis(自己免疫性上皮炎)とも呼ばれるシェーグレン症候群の病因の根本を解き明かすカギとなると考えられる。今回、IκB-ζ欠失に伴う上皮組織の異常として、IκB-ζ欠損マウスの涙腺における過剰なアポトーシスがシェーグレン症候群様の涙腺炎を引き起こしていることを証明した。また、本年度は、涙腺におけるIκB-ζの発現維持機構と涙腺腺房細胞の潜在的なアポトーシス傾向について解析を行った。その結果から、涙腺腺房細胞はERストレスによりアポトーシスの機器に曝されている可能性があり、STAT3-IκB-ζに依存した経路が正常に機能することでアポトーシスを防いでいるのではないかと考えられる。加えて、予てからシェーグレン症候群との関与が指摘されていたepidemal growth factorがSTAT3を介したIκB-ζの発現に関係している可能性についても示した。本研究によって、涙腺における恒常性維持メカニズムの一端を解明したとともに、シェーグレン症候群の新たな発症メカニズムを提唱し、その治療法開発に大きく貢献すると考えられる。

上皮细胞中特别缺乏转录调节因子 IκB-ζ 的小鼠会患上类似于干燥综合征的自身免疫性疾病。干燥综合征是一种主要发生于女性的自身免疫性疾病，估计日本有数十万患者，包括潜伏病例。此外，其靶组织是外分泌腺等上皮组织，阐明IκB-ζ在上皮中的功能是了解干燥综合征（又称自身免疫性上皮炎）发病机制的关键。问题。在这里，我们证明 IκB-ζ 缺陷小鼠泪腺的过度凋亡会导致干燥综合征样泪腺炎，这是一种与 IκB-ζ 缺失相关的上皮组织异常。此外，今年我们还分析了泪腺中维持IκB-ζ表达的机制以及泪腺腺泡细胞潜在的凋亡倾向。结果表明，泪腺腺泡细胞可能因 ER 应激而暴露于凋亡机制，而 STAT3-IκB-ζ 依赖性途径的正常功能可能有阻止细胞凋亡的可能。此外，我们证明了先前与干燥综合征有关的表皮生长因子可能参与 STAT3 介导的 IκB-ζ 表达。通过这项研究，我们阐明了泪腺的部分稳态维持机制，提出了干燥综合征发病的新机制，有望为治疗方法的开发做出巨大贡献。