婦人科がんにおける免疫逃避機構の解明及び新規治療法の開発

阐明妇科癌症的免疫逃逸机制并开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
11J06969
负责人：
西尾浩
金额：
$ 0.45万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11J06969/
关键词：
卵巣癌免疫逃避 NF-kB IL6

项目摘要

腫瘍免疫逃避は免疫療法の確立において克服すべき課題の一つである。腫瘍免疫逃避を克服するためには、癌における免疫抑制性因子の発現メカニズムを詳細に解析し、その病態を解明することが重要である。我々は、卵巣癌細胞でのNF-κBの活性化が、サイトカインIL6の産生を通して樹状細胞を抑制し腫瘍免疫逃避に関与する可能性を示した。まず、卵巣癌細胞株において、免疫抑制物質の発現を網羅的に解析し、同時にNF-κBの活性化状態を評価した。卵巣癌細胞株では、IL6の発現とNF-κBの発現が有意に相関し、また卵巣癌患者検体においても、免疫組織化学においてIL6とNF-κBの発現は有意な相関を示した。次にNF-κB阻害剤を用いてIL6産生が低下するかを検討した。卵巣癌細胞株において、NF-κBの阻害によりIL6の産生が低下した。続いて、NF-κBが樹状細胞(DC)に対して与える影響を解析した。IL6を産生する卵巣癌細胞株の培養上清を含む培養液中でDCを培養すると、LPS刺激時のIL12、TNFαの産生が抑制され、IL-10の産生は亢進し、癌培養上清下ではDCの機能が抑制されることが判明した。このDCの機能は、NF-κB阻害剤(DHMEQ)を用いることで回復した。また、培養上清中のIL-6を中和することでも回復したことから、IL-6が関与していることが分かった。最後に、卵巣癌細胞株をヌードマウスに移植し、NF-κBの活性化がin vivoでDCに影響を与えるか評価した所、DCのT細胞活性能を減弱させることが分かった。以上より、卵巣癌におけるNF-κBは、IL-6などの免疫抑制性物質を介して、DCの機能を抑制し、癌の免疫逃避に関与する可能性が示された。よって、NF-κBシグナルに対する阻害剤は、卵巣癌細胞株の免疫逃避の解除にも有効な治療となりうることが示唆された。

肿瘤免疫逃逸是建立免疫疗法需要克服的挑战之一。为了克服肿瘤的免疫逃逸，详细分析肿瘤中免疫抑制因子的表达机制并阐明其病理学具有重要意义。我们发现卵巢癌细胞中 NF-κB 的激活通过产生细胞因子 IL6 来抑制树突状细胞，并可能参与肿瘤免疫逃逸。首先，我们全面分析了卵巢癌细胞系中免疫抑制物质的表达情况，同时评估了NF-κB的激活状态。在卵巢癌细胞系中，IL6表达与NF-κB表达显着相关，在卵巢癌患者样本中，免疫组化显示IL6与NF-κB表达显着相关。接下来，我们研究了使用 NF-κB 抑制剂是否会减少 IL6 的产生。抑制 NF-κB 可减少卵巢癌细胞系中 IL6 的产生。接下来，我们分析了 NF-κB 对树突状细胞 (DC) 的影响。当在含有产生IL6的卵巢癌细胞系的培养上清液的培养液中培养DC时，LPS刺激下的IL12和TNFα的产生被抑制，而IL-10的产生被增强，并且发现DC的功能受到抑制。使用 NF-κB 抑制剂 (DHMEQ) 可以恢复 DC 功能。另外，通过中和培养上清液中的IL-6实现回收，表明IL-6参与其中。最后，当我们将卵巢癌细胞系移植到裸鼠体内并评估NF-κB激活是否影响体内DC时，我们发现它减弱了DC激活T细胞的能力。上述结果表明卵巢癌中NF-κB通过IL-6等免疫抑制物质抑制DC功能，可能参与癌症免疫逃逸。因此，有人认为 NF-κB 信号抑制剂可能是解决卵巢癌细胞系免疫逃逸的有效治疗方法。