Investigation of the role of GPR158 in neuropathic pain - For the development of new therapeutic strategies

研究 GPR158 在神经性疼痛中的作用 - 用于开发新的治疗策略

• 批准号: 22K10228
• 负责人: 竹内 弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyushu Dental College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10228/
• 关键词: 骨基質; 神経保護; オーファン受容体; オステオカルシン

本研究の目的は、骨で最も多いタンパク質であるコラーゲンを除けば主要なタンパク質成分であるオステオカルシン(OC)を感知する受容体GPR158が、末梢神経保護作用および神経障害性疼痛の病態形成に関与する可能性を検証し、その分子基盤を明らかにすることである。令和4年度は神経系におけるOC受容体の発現分布と神経細胞における神経伝達物質の発現・分泌に対するOCの影響の有無について検討した。異なるOC受容体GPR158およびGPCR6Aそれぞれの抗体を用いて免疫組織染色をおこなったところ、マウス三叉神経節ではOC受容体のうちGPR158が比較的高い発現を示した一方、GPRC6Aはほとんど発現を認めなかった。次に、GPR158の発現が確認された培養神経細胞様細胞を用いてOC添加の有無による神経伝達物質の発現・分泌の変化を調べた。OC添加によりノルアドレナリン分泌が増加した。一方、神経障害性疼痛の病態形成に寄与するとされるBDNFの細胞内の発現量は増加した。これらの結果はOCが、神経細胞に存在する受容体GPR158に結合し、神経伝達物質の発現・分泌量を調節することを示唆しており、特にBDNFの作用抑制は神経障害性疼痛の病態形成に抑制的に作用しうることが考えらえる。本研究は、骨の成分であるOCの受容体GPR158を介した神経障害性疼痛病態形成への影響と末梢神経保護作用を明らかにし、通常の消炎鎮痛薬や麻薬性鎮痛薬が効きにくく、有効な治療薬が少ない慢性疼痛である神経障害性疼痛の新たな予防・治療戦略の開発に寄与することが多いに期待される。

本研究的目的是证明 GPR158 是一种感知骨钙素 (OC) 的受体，骨钙素是除胶原蛋白之外的主要蛋白质成分，胶原蛋白是骨骼中最丰富的蛋白质，GPR158 参与周围神经保护和神经性疼痛的发病机制。目的是验证这种可能性并阐明其分子基础。 2020年，我们研究了OC受体表达在神经系统中的分布以及OC对神经元中神经递质表达和分泌的影响。当使用针对不同OC受体GPR158和GPCR6A的抗体进行免疫组织化学染色时，GPR158在小鼠三叉神经节的OC受体中表现出相对较高的表达，而GPRC6A几乎没有表现出表达。接下来，我们使用已确认GPR158表达的培养神经元样细胞，研究了神经递质表达和分泌随OC添加的存在或不存在而变化。添加OC可增加去甲肾上腺素的分泌。另一方面，BDNF 的细胞内表达水平增加，BDNF 被认为有助于神经性疼痛的发病机制。这些结果表明OC与神经细胞中存在的受体GPR158结合并调节神经递质的表达和分泌，特别是BDNF的作用的抑制与神经性疼痛的发病机制相关。抑制作用该研究揭示了骨成分OC对神经病理性疼痛发病机制的影响及其通过受体GPR158对周围神经的保护作用，人们高度期待该方法将有助于神经病理性疼痛新预防和治疗策略的开发。疼痛，一种几乎没有有效治疗方法的慢性疼痛。

项目成果

Enhanced degradation of epidermal growth factor receptor by metformin

• DOI: 10.1002/osi2.1179
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: Oral Science International
• 影响因子: 0.5
• 作者: Mayuka Yamagata;S. Higashi;Noboru Yaida;Akane Ichihara;M. Habu;M. Sasaguri;K. Tominaga;H. Takeuchi

Phospholipase C-related but catalytically inactive protein acts as a positive regulator of insulin signalling in adipocytes.

磷脂酶 C 相关但催化失活的蛋白质充当脂肪细胞中胰岛素信号传导的正调节剂。

• DOI: 10.1242/jcs.258584
• 发表时间: 2022
• 期刊: J. Cell. Sci.
• 作者: Gao;J.;Mizokami;A.;Takeuchi;H.;Li;A.;Huang;F.;Nagano;H.;Kanematsu;T.;Jimi;E.;Hirata;M.
• 通讯作者: M.