Regional Difference in the Effect of Influx/Efflux Transporters and Metabolic Enzymes on Intestinal Drug Absorption

流入/流出转运蛋白和代谢酶对肠道药物吸收影响的区域差异

基本信息

批准号：
23590175
负责人：
SHIRASAKA Yoshiyuki
金额：
$ 3.33万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

In the present study, we aimed to clarify the site-specific contribution of transporters and metabolic enzymes to the intestinal drug absorption. The rat in situ studies with talinolol and colchicine demonstrated site-specific drug absorption presumably due to differential expression and function of OATP and P-gp. Further analysis revealed presence of multiple binding sites on OATP2B1 with different affinity for drugs. Meanwhile, microsomal studies demonstrated that CYP3A5 genotype and expression level have a significant impact on inhibitory potency for CYP3A-catalyzed drug metabolism, but that the magnitude of its effect is inhibitor-substrate pair specific. The results of the study focusing on CYP2C19 show that, although metabolites contribute to in vivo DDIs, their relative abundance in circulation does not predict their contribution to in vivo DDI risk. These findings revealed involvement of influx/efflux transporters and metabolic enzymes in the intestinal drug absorption process.

在本研究中，我们的目的是阐明转运蛋白和代谢酶对肠道药物吸收的位点特异性贡献。用他林洛尔和秋水仙碱进行的大鼠原位研究表明，位点特异性药物吸收可能是由于 OATP 和 P-gp 的差异表达和功能所致。进一步分析显示 OATP2B1 上存在多个对药物具有不同亲和力的结合位点。同时，微粒体研究表明，CYP3A5 基因型和表达水平对 CYP3A 催化的药物代谢的抑制效力具有显着影响，但其影响的大小是抑制剂-底物对特异性的。针对 CYP2C19 的研究结果表明，尽管代谢物有助于体内 DDI，但它们在循环中的相对丰度并不能预测它们对体内 DDI 风险的贡献。这些发现揭示了流入/流出转运蛋白和代谢酶参与肠道药物吸收过程。

项目成果

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Effect of CYP3A5 expression on the inhibition of CYP3A-catalyzed drug metabolism: impact on modeling CYP3A-mediated drug-drug interactions.

CYP3A5 表达对 CYP3A 催化药物代谢抑制的影响：对 CYP3A 介导的药物相互作用建模的影响。

DOI：
10.1124/dmd.112.049940
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
0
作者：
Shirasaka Y; Chang SY; Grubb MF; Peng CC; Thummel KE; Isoherranen N; Rodrigues AD.
通讯作者：
Rodrigues AD.

Differential effect of grapefruit juice on intestinal absorption of statins due to inhibition of organic anion transporting polypeptide and/or P-glycoprotein.

由于抑制有机阴离子转运多肽和/或 P-糖蛋白，葡萄柚汁对他汀类药物肠道吸收的不同影响。