Quantitative Prediction of Oral Drug Absorption by Kinetically Analyzing Gastrointestinal Water Dynamics

通过动力学分析胃肠道水动力学定量预测口服药物吸收

基本信息

批准号：
20K07165
负责人：
白坂善之
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

薬物吸収動態を高精度に予測するためには、消化管内における薬物挙動だけでなく、生理学的な水分調節機構を統合理解することが重要である。そこで本研究では、消化管水分調節機構の定量的解明とそれを基盤にした高精度な薬物吸収性予測法の確立を試みた。本年度（令和4年度）では、種々薬物に対するin viro、in situおよびin vivo実験を試み、得られたパラメータと関連する文献データを基に、前年度で構築を試みた消化管内薬物/水分動態の統合解析が可能な薬物吸収動態予測モデル（integrated liquid and intestinal absorbed drug (ILIAD) model）の最適化とその妥当性評価を試みた。その結果、3種の薬物（atenolol（受動拡散）、midazolam（CYP3A基質）、talinolol（P-gp基質））による同時最適化から得られたスケーリングファクター（膜透過過程、CYP3Aによる代謝過程およびP-gpによる排泄過程）を用いることで、8種の薬物（metoprolol、ranitidine、triazolam、sildenafil、celiprolol、fexofenadine、verapamilおよびsaquinavir）のアベイラビリティー（BAおよびFaFg）および血漿中濃度推移を良好に予測した。特に、midazolam、talinololおよびverapamilに対してはそれらの非線形吸収動態についても良好に予測した。以上の結果は、消化管上皮細胞内濃度を正確に予測できていることを示唆しており、本モデルが、非線形吸収動態のみならず、薬物間相互作用など、消化管上皮細胞内濃度が重要となる様々な事象に対して適用拡大できる可能性が考えられた。

为了高精度预测药物吸收动力学，不仅要全面了解药物在胃肠道中的行为，还要全面了解生理水分调节机制。因此，在本研究中，我们试图定量阐明胃肠水分调节机制，并在此基础上建立高精度的药物吸收预测方法。在本财年（令和4年），我们尝试对各种药物进行体外、原位和体内实验，并根据获得的参数和相关文献数据，尝试建立胃肠道中的药物/水动力学，这我们在去年尝试构建了一个综合液体和肠道吸收药物（ILIAD）模型并对其有效性进行了优化，该模型可以对药物吸收动力学进行综合分析。结果，缩放因子（膜渗透过程、CYP3A 的代谢过程和 P-通过利用 GP 的排泄过程）、8 种类型药物（美托洛尔、雷尼替丁、三唑仑、西地那非、塞利洛尔、非索非那定、维拉帕米和沙奎那韦）的可用性（BA 和 FaFg）和血浆浓度趋势得到了很好的预测。特别是，咪达唑仑、他林洛尔和维拉帕米的非线性吸收动力学得到了很好的预测。上述结果表明，可以准确预测胃肠道上皮的细胞内浓度，并且该模型不仅可以用于预测非线性吸收动力学，还可以用于预测药物间相互作用等。人们认为其应用可以扩展到各种现象，例如

项目成果

期刊论文数量（41）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Effect of ingested fluid volume and solution osmolality on intestinal drug absorption: Impact on drug interaction with beverages

摄入液体量和溶液渗透压对肠道药物吸收的影响：对药物与饮料相互作用的影响

DOI：
10.1016/j.ejps.2022.106136
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4.6
作者：
Funai Yuta;Takemura Miyuki;Inoue Katsuhisa;Shirasaka Yoshiyuki
通讯作者：
Shirasaka Yoshiyuki

薬物動態学の視点から: 代謝酵素/トランスポーターを介した薬物吸収動態とその原薬-製剤間変動

从药代动力学角度：代谢酶/转运蛋白介导的药物吸收动力学及其药物制剂变化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
白坂善之
通讯作者：
白坂善之

Quantitative analysis of the effect of controlled-release formulation on the gastrointestinal absorption of CYP3A4 substrate drugs using PBPK absorption model

利用PBPK吸收模型定量分析控释制剂对CYP3A4底物药物胃肠道吸收的影响

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Emika Murayama; Yoshiyuki Shirasaka; Satoru Suzuki; Ikumi Tamai
通讯作者：
Ikumi Tamai

SARS coronavirus 3CL protease inhibitors with an electrophilic aryl-ketone warhead

具有亲电芳基酮弹头的 SARS 冠状病毒 3CL 蛋白酶抑制剂

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
S. Konno; K. Kobayashi; M. Senda; Y. Funai; Y. Seki; I. Tamai; L. Schakel; K. Sakata; T. Pillaiyar; A. Taguchi; A. Taniguchi; M. Gutschow; C. Muller; K. Takeuchi; M. Hirohama; A. Kawaguchi; M. Kojima; T. Senda; Y. Shirasaka; W. Kamitani; Y. Hayashi
通讯作者：
Y. Hayashi

薬物の消化管吸収、送達、相互作用および毒性を予測する

预测药物胃肠道吸收、递送、相互作用和毒性