汎発性膿疱性乾癬続発性有棘細胞癌に共通な新規IL36RN遺伝子変異の役割の解明

阐明继发于全身性脓疱型银屑病的鳞状细胞癌中常见的新型 IL36RN 基因突变的作用

• 批准号: 22K08443
• 负责人: 金澤 伸雄
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Hyogo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08443/
• 关键词: 皮膚炎症と発癌

若年発症の汎発性膿疱性乾癬（GPP）に有棘細胞癌（SCC）を続発した複数の症例において、SCCの皮膚生検組織から抽出したゲノムでのIL36RN遺伝子変異を検討したところ、共通して既報告の疾患関連変異（ファースト変異）と新規の変異（セカンド変異）がダブルでホモに存在し、モザイクが示唆される症例もあることを見出した事実（未報告）に基づき、本研究では「IL36RN 遺伝子の先天性の機能喪失型変異によってGPP を発症し、さらに、継続する炎症に関連して局所で一部の表皮角化細胞に後天的に2 つ目の変異が入ったことによってその機能が変化し、あるいは何らかの機能が追加され、癌化に至った」との仮説について、その検証を行うことを目的とする。本年は、まず山口大学下村裕教授との共同研究により、IL36RN遺伝子にGPP 関連ファースト変異と新規セカンド変異の一方のみあるいは双方を挿入したcDNA を用意し、塩基配列を確認した。また、和歌山県立医科大学改正恒康教授との共同研究により、マウスにおいても保存されているIL36RN 遺伝子のGPP関連ファースト変異と新規セカンド変異の一方あるいは双方を含むガイドRNAと、変異を導入するためのオリゴDNAを作成し、CRISPR/Cas9システムを用いてマウス受精卵の遺伝子改変を行い、ヘテロノックインマウスを樹立した。SPF化のため兵庫医科大学に卵から導入してマウス化し、現在繁殖中である。

基于以下事实：在多种情况下，鳞状细胞癌（SCC）继发于年轻的普通脓疱牛皮癣（GPP），我们研究了从SCC的皮肤活检组织中提取的基因组中的IL36RN基因突变。基于以前报道的与疾病相关的突变（第一突变）和新型突变（第二突变）的事实，以相同的同源方式，并提出了马赛克。这项研究旨在验证以下假设：“ IL36RN基因中先天性功能丧失突变导致GPP的发展，并且第二个突变被局部引入某些与持续炎症有关的表皮角蛋白细胞中，或者添加了某些功能，或者添加了某些功能，导致癌症。”今年，与山口大学的Shimomura Hiroshi教授合作，我们首先准备了cDNA，其中将与GPP相关的第一个突变或新的第二突变插入了IL36RN基因，并确认了碱基序列。此外，在与Tsuneyasu教授合作的情况下，Wakayama县医科大学进行了修订，我们创建了指南，其中包含或两个与GPP相关的第一个突变和IL36RN基因的新型突变，这些突变也是在小鼠中保守的，并使用了在小鼠中保守的，并使用纯种促进的蛋中的蛋黄酱，并构建了均匀的鸡蛋，并进行了遗传。老鼠。为了将其转换为SPF，它被引入了Hyogo医科大学并变成鼠标，目前正在复制。