Discovery of direct water channel inhibitors using aquaporin nanodisc technology

利用水通道蛋白纳米圆盘技术发现直接水通道抑制剂

• 批准号: 22K08304
• 负责人: 野田 裕美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08304/
• 关键词: アクアポリン; ナノディスク; 水チャネル阻害薬; 水利尿薬; 脳浮腫治療薬

生命維持のために必須の水輸送を担っているのがアクアポリン水チャネル (AQP)である。水代謝疾患の強力な治療薬として多くのグループがAQP阻害剤開発を試みてきたが成功には至っていない。一方、我々は膜タンパク質１分子を構造・機能を保った状態でナノディスクに再構成するシステムを確立してきた。膜タンパク質研究の障壁を解決するブレイクスルーとなった技術でありハイスループットスクリーニング にも有効である。本研究では純粋水利尿薬となるAQP2阻害薬と脳浮腫特異的治療薬となるAQP4阻害薬の開発を行っている。我々が発見したAQP2は腎臓集合管に発現し尿濃縮の最終調節を行っている。現在心不全や腹水などの水利尿不全に対しては、AQP2の上流に位置するバソプレシンのV2受容体拮抗薬が使用されている。しかしその有効性は短期的な症状および低Na血症の改善にとどまっており、ハードアウトカムで示される予後の改善効果は認められていない。この原因としてAQP2以外のシグナルへの影響が指摘されている。最終効果器であるAQP2の直接阻害薬は副作用が少なく強力な純粋水利尿薬になることが期待される。AQP4は脳血液関門での水輸送に関与し、AQP4欠損マウスでは脳梗塞後の脳浮腫が著明に抑制されるため、AQP4阻害薬は脳浮腫治療薬になることが期待されている。現在脳浮腫には高浸透圧利尿薬が使用されているが、電解質異常や高血糖のリスクがある。また無尿の透析症例では投与は透析中に限定され、脳浮腫に対する持続的な治療が困難であるという大きな問題がある。AQP4阻害薬は、全身の体液に影響を与えずに、また透析症例にも有効な脳浮腫治療薬になることが期待される。本研究ではAQPナノディスクの表面プラズモン共鳴と培養細胞による阻害薬スクリーニング等を行い、他のシグナルに影響がなく、効果が強力で副作用が少ない薬剤の開発を行っている。

水通道蛋白水通道 (AQP) 负责维持生命所必需的水运输。许多研究小组尝试开发 AQP 抑制剂作为水代谢疾病的强效治疗剂，但没有成功。另一方面，我们建立了一个系统，可以将单个膜蛋白分子重建为纳米盘，同时保留其结构和功能。这是一项突破性技术，解决了膜蛋白研究的障碍，并且在高通量筛选方面也有效。在这项研究中，我们正在开发一种AQP2抑制剂（一种纯水剂）和一种AQP4抑制剂（一种针对脑水肿的特异性治疗方法）。我们发现AQP2在肾集合管中表达，并执行尿液浓度的最终调节。位于 AQP2 上游的加压素 V2 受体拮抗剂目前用于治疗水功能不全，例如心力衰竭和腹水。然而，其有效性仅限于短期改善症状和低钠血症，并且没有观察到硬结果所显示的预后改善。已指出其原因是对 AQP2 以外的信号的影响。 AQP2（最终效应物）的直接抑制剂预计将成为一种强大的纯水剂，副作用很少。 AQP4参与脑血屏障的水转运，AQP4缺陷小鼠脑梗塞后的脑水肿明显受到抑制，因此AQP4抑制剂有望成为脑水肿的治疗药物。高渗性利尿剂目前用于治疗脑水肿，但它们具有电解质异常和高血糖的风险。另外，在无尿透析的情况下，给药仅限于透析期间，存在难以持续治疗脑水肿的重大问题。 AQP4抑制剂有望成为透析患者脑水肿的有效治疗方法，且不会影响全身的体液。在这项研究中，我们正在对AQP纳米圆盘进行表面等离子体共振，并利用培养细胞筛选抑制剂，以开发不影响其他信号、高效、副作用小的药物。

项目成果

アクアポリン水チャネル阻害薬のスクリーニング系開発の試み

尝试开发水通道蛋白水通道抑制剂筛选系统

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐藤 諒;佐々木 成;野田 裕美;田中 靖子;石橋 賢一
• 通讯作者: 石橋 賢一