尿細管輸送複合体を制御する分子動力学的実体の解明と新規治療戦略の開発

阐明控制肾小管转运复合物的分子动力学并开发新的治疗策略

基本信息

批准号：
24390215
负责人：
野田裕美
金额：
$ 11.48万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

腎尿細管輸送体は尿生成における水電解質輸送を担うことで体液恒常性を維持している。輸送体の機能異常により尿崩症、高血圧、尿細管性アシドーシスなど様々な体液調節異常をきたすため、治療法開発のターゲットとして重要である。近年、多くの腎尿細管輸送体は複合体を形成し、その複合体全体およびその内部の分子動態と相互作用が輸送体の機能制御に重要であることが明らかになってきた。本研究では水チャネルなどの腎尿細管輸送体が形成する複合体の分子機序を解明し体液調節異常疾患の新規治療法開発のターゲットメカニズムの解明を試みた。不特定因子の関与を除外するため、AQP2と各構成分子をリコンビナントタンパク質として発現精製しプロテオリポソーム再構成系を作成し相互作用、分子動態を測定し分子制御特性を調べた。この結果AQP2は強力なATPase活性を有し、自身の細胞内輸送の駆動力発生に関与していることを発見した。培養細胞におけるミオシンなどの AQP2複合体構成分子のリン酸化による相互作用変化やAQP2輸送制御の検証においても示唆する所見が得られた。つまり水を通すチャネル分子自身が自らを動かす原動力を作り出していることを示しており、輸送体分子特性として重要な知見であるだけでなく、腎性尿崩症の治療薬開発や新規水利尿薬開発などのターゲットメカニズムとして有用である。

肾小管转运蛋白通过在尿液产生过程中转运水和电解质来维持体液稳态。转运蛋白功能异常导致尿崩症、高血压、肾小管性酸中毒等多种体液调节异常，使其成为治疗方法开发的重要靶点。近年来，人们已经清楚许多肾小管转运蛋白形成复合物，并且整个复合物及其内部分子动力学和相互作用对于调节转运蛋白功能非常重要。在本研究中，我们试图阐明水通道等肾小管转运蛋白形成复合物的分子机制，并阐明开发体液失调疾病新疗法的目标机制。为了排除未指定因素的参与，我们将AQP2和每个组成分子表达并纯化为重组蛋白，创建了蛋白脂质体重构系统，测量了相互作用和分子动力学，并研究了分子控制特征。结果，我们发现AQP2具有很强的ATP酶活性，并参与产生其自身细胞内运输的驱动力。在检查培养细胞中 AQP2 复合体组成分子（如肌球蛋白）磷酸化引起的相互作用变化以及 AQP2 转运的调节时，也获得了提示性的结果。换句话说，这表明允许水通过的通道分子本身产生了移动它们的驱动力，这不仅是关于转运分子特性的重要发现，而且对于治疗药物的开发也很有用对于肾性尿崩症和新的水剂药物的开发等是有用的。

项目成果

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专利数量（0）

家族性地中海熱に合併したIgA腎症の１例

家族性地中海热并发IgA肾病1例

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
野田裕美;都嵜祥人;蘇原映誠;伊藤栄作;岡戸丈和;頼建光;内田信一;佐々木成.
通讯作者：
佐々木成.

Chapter 4. Regulation of Water Balance : Urine Concentration and Dilution. Schrier's Diseases of the Kidney

第 4 章水平衡调节：尿液浓度和稀释度。

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Noda Y;Sasaki S (分担)
通讯作者：
Sasaki S (分担)

水輸送制御を担う細胞内分子複合体ダイナミクスに迫る

仔细观察控制水运输的细胞内分子复合物的动力学

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
腎と透析
影响因子：
0
作者：
野田裕美
通讯作者：
野田裕美

Type II diabetes mellitus is a risk factor for heart failure in pre-dialysis patients.

II型糖尿病是透析前患者心力衰竭的危险因素。

DOI：
10.1111/j.1744-9987.2012.01090.x
发表时间：
2012
期刊：
Ther. Apher. Dial.
影响因子：
0
作者：
Kuwahara M;Ishigami J;Shikuma S;Akita W;Mori Y; Asai T;Tsukamoto y Adachi S;Noda Y;Rai T;Uchida S;Sasaki S.
通讯作者：
Sasaki S.

腎臓内科専門外来の新患CKD患者の特徴と心血管疾患既往についての検討

肾内科门诊新收CKD患者心血管病特征及病史调查