ハプロ不全で発症するGLUT1欠損症の治療薬開発：既承認薬ライブラリーからの選別

单倍剂量不足引起的 GLUT1 缺陷治疗药物的开发：从批准的药物库中进行选择

• 批准号: 22K07908
• 负责人: 高橋 悟
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07908/
• 关键词: グルコーストランスポーター; てんかん; 知的障害; 治療; 既承認薬; ドラッグリポジショング; iPS細胞; モデルマウス; GLUT1欠損症; 既承認薬ライブラリー

GLUT1欠損症は、GLUT1遺伝子SLC2A1 (1p34.2)のハプロ不全により発症し、ブドウ糖が脳内に取り込まれないことにより生じる代謝性脳症である。中枢神経系でのエネルギー不足が慢性的に持続することにより、髄液中糖濃度は低値を示し、てんかん、知的障害、運動障害など多彩な神経症状が出現する.本症の根治的治療法はないため、ブドウ糖に代わるエネルギー源を供給するケトン食療法が行われる場合がある。この食事療法は、てんかん発作を軽減する効果は認められたが、知的障害や運動障害への効果はみられなかった。また、食事療法には多くの困難が伴い、長期間にわたり継続することは容易ではなく、小児の成長へ及ぼす長期的な影響についても不明な点が多い。我々は、本症の臨床的重症度とGLUT1発現量との間には関連性が示されていることに着目し、安全性と体内動態が十分に証明されている既承認薬ライブラリー（2055品目）から、GLUT1発現量を増やす治療薬を探索した。そして、臨床で使用可能な血中濃度で2倍以上の発現増加を示す既承認薬を同種同効薬2品目を含む3品目を同定した。本研究では、これらの候補薬の治療効果を検証することが目的である。検証には、患者iPS細胞由来の血管内皮細胞と患者と同一の遺伝子変異を有するモデルマウスを用いる。臨床治験計画を立案できる基礎データを取得することを最終目標としている。

GLUT1 缺乏症是一种代谢性脑病，由 GLUT1 基因 SLC2A1 (1p34.2) 的单倍体不足引起，这是由于葡萄糖无法被大脑吸收所致。由于中枢神经系统长期缺乏能量，脑脊液中的糖浓度变低，导致出现癫痫、智力障碍、运动障碍等各种神经症状。没有法律规定，因此可以使用生酮饮食，它提供葡萄糖的替代能源。人们发现这种饮食疗法可以有效减少癫痫发作，但对智力障碍或运动障碍没有影响。此外，饮食疗法存在很多困难，不易长期维持，其对儿童生长的长期影响还有很多未知数。我们重点关注这种疾病的临床严重程度与 GLUT1 表达水平之间存在关系这一事实，并选择了已批准药物库（2055 个），我们搜索了增加 GLUT1 表达的治疗药物。然后，我们鉴定了三种已批准的药物，包括两种同源和相同效果的药物，它们在临床可用的血液水平下表现出两倍或更多的表达增加。本研究的目的是验证这些候选药物的治疗效果。为了进行验证，将使用源自患者 iPS 细胞的血管内皮细胞和与患者具有相同基因突变的模型小鼠。最终目标是获得可用于制定临床试验计划的基础数据。

项目成果

Association between cerebrospinal fluid parameters and developmental and neurological status in glucose transporter 1 deficiency syndrome

• DOI: 10.1016/j.jns.2023.120597
• 发表时间: 2023-03
• 期刊: Journal of the Neurological Sciences
• 影响因子: 4.4
• 作者: S. Nabatame;Junpei Tanigawa;Koji Tominaga;Kuriko Kagitani-Shimono;K. Yanagihara;K. Imai;Toru Ando;Y. Tsuyusaki;Nami Araya;M. Matsufuji;J. Natsume;K. Yuge;D. Bratkovic;H. Arai;Takeshi Okinaga;T. Matsushige;Y. Azuma;N. Ishihara;S. Miyatake;Mitsuhiro Kato;N. Matsumoto;N. Okamoto;Satoru Takahashi;S. Hattori;K. Ozono